一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法与流程

本发明属于药品制剂，具体涉及一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法。

背景技术：

1、高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前临床应用的抗高血压药根据其作用机理主要有：肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、利尿剂等，其中以乌拉地尔、哌唑嗪为代表的新一代α-受体阻滞剂，由于降压疗效确切，起效快，不影响心率，不良反应较少，长期使用无耐受性等特点，已被临床推荐作为抗高血压一线药，在治疗重症高血压、高血压急症及控制围术期高血压方面较传统降压药硝普钠、酚妥拉明等有着独到的优点，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经济效益。

2、乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重的作用机制，在外周它可阻断突触后α1受体、抑制儿茶酚胺的收缩血管作用，从而降低外周血管阻力和心脏负荷；在中枢通过兴奋5-羟色胺-1a受体，调整循环中枢的活性，防止因交感反射引起的血压升高及心率加快。

3、乌拉地尔上市的剂型有注射液、缓释胶囊和缓释片，其中缓释胶囊的参比制剂有日本科研製薬株式会社1988年获批上市产品，该缓释胶囊采用两种微丸，分别是缓释微丸和乳糖微丸，采用非ph依赖透析膜技术，解决了乌拉地尔在酸中溶解度增大碱中溶解度减小而引起的胃肠道吸收问题，但随着不断深入研究发现该缓释胶囊体内吸收情况还是欠佳，释放也不够平稳和长效，只能满足每日两次给药的需求，所以临床上更需要开发出一种长效平稳释放，体内吸收更好的乌拉地尔缓释胶囊产品。

技术实现思路

1、本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法，缓释胶囊由速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸组成。通过设计三种不同释药特性的含药微丸并调整三者之间用量比例，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速起效，到肠道里可持续缓释20小时以上；通过对原料药预处理优化粒径控制，进一步提高了药物的溶出及体内的吸收利用水平，实现了每日一次给药；又通过制剂处方优化，在肠溶膜控微丸中添加ph调节剂，进一步提升了缓释胶囊的释放效果，20小时释药更加充分，且体内吸收更好，特别是优选的ph调节剂硬脂酸保证更多的药物在肠道释放，进一步提高了体内吸收水平，改善了生物利用度，更加优化了每日一次给药后的治疗效果，提高了患者用药依从性。

2、为实现本发明目的，采用以下技术方案：

3、本发明的一个目的是提供一种由三种微丸组合的乌拉地尔缓释胶囊，由速释微丸、缓释微丸、肠溶膜控微丸和胶囊壳组成，以速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸的质量为100％计，所述速释微丸的质量含量为10％，缓释微丸的质量含量为25％-45％，余量为肠溶膜控微丸。

4、进一步地，所述乌拉地尔缓释胶囊中速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的质量比为10：25：65或10：45：45。

5、进一步地，所述速释微丸包含乌拉地尔、蔗糖丸芯、聚维酮和羟丙基纤维素。

6、进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、62％-65％蔗糖丸芯、2％-3％聚维酮和6％-7％羟丙基纤维素。

7、更进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％蔗糖丸芯、2.8％聚维酮和6.9％羟丙基纤维素。

8、进一步地，所述缓释微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素丸芯和乙基纤维素。

9、进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、62％-64％微晶纤维素丸芯和9％-10％乙基纤维素。

10、更进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％微晶纤维素丸芯和9.7％乙基纤维素。

11、进一步地，所述肠溶膜控微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

12、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素和9％-10％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

13、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素和9.7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

14、本发明通过优选三种微丸的用量比例以及三种微丸所采用的辅料种类和处方量，使得乌拉地尔缓释胶囊在体外呈现一个平稳的释药，且没有突释，在肠道环境释放效果更好，12小时累计释放70％以上，20小时累计释放85％以上，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速释药后起效，到肠道里可持续缓释20小时以上。

15、本发明缓释胶囊的释药特性取决于三种不同释药特性的含药微丸通过特定比例组合后共同作用的效果，其中速释微丸进入胃肠道就可以快速释放药物，缓释微丸对缓释胶囊释药特性起到胃肠道内释药的连贯调整作用，肠溶膜控微丸更优化了肠道内药物的后期释放效果，三种微丸协同作用保证了缓释胶囊的长效平稳的释放效果。

16、三种微丸的用量比例是速释微丸重量占三种微丸总重量的10％，缓释微丸重量占三种微丸总重量的25％-45％，余量为肠溶膜控微丸；而最优的比例是速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的重量比为10：45：45。

17、本发明速释微丸采用的蔗糖丸芯，而缓释微丸则选择的微晶纤维素丸芯，主要由其特性所决定的。溶胀性是反映微丸在有水环境下的吸水溶胀程度，采用不同丸芯的溶胀速度不同，其中蔗糖丸芯>微晶纤维素丸芯，丸芯的溶解性能对微丸制成品的溶胀速度有一定的影响，蔗糖丸芯容易吸水溶解，容易破坏微丸的骨架结构，进而影响微丸制成品，微丸很容易破碎，不具备缓释效果。而微晶纤维素丸芯本身在水中不溶解，不易破坏微丸的骨架结构，对微丸制成品影响较小，缓释效果明显，缓释微丸最终选择采用微晶纤维素丸芯。

18、进一步地，所述三种微丸需要对乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，其中所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径d90为5μm-35μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径d90为5μm-35μm。

19、进一步地，所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径d90为15μm-25μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径d90为15μm-25μm。

20、进一步地，所述对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，具体方法是，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为d90：5μm-35μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为d90：5μm-35μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为d90：5μm-35μm。

21、进一步地，所述对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，具体方法是，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为d90：15μm-25μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为d90：15μm-25μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为d90：15μm-25μm。

22、本发明通过进一步对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制处理物粒径范围d90：5μm-35μm，优选d90：15μm-25μm，提高了药物溶解速度，实现更好的溶出，提升了体内24小时时的血药浓度以及药时曲线下面积(auc)，促进了药物在体内的吸收程度，实现了每日一次给药的长效降压效果。

23、进一步地，所述肠溶膜控微丸还可以包含ph调节剂。

24、进一步地，所述ph调节剂选自硬脂酸、柠檬酸或富马酸中的一种或几种。

25、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％硬脂酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

26、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％柠檬酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

27、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％富马酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

28、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％硬脂酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

29、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％柠檬酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

30、进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％富马酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。

31、进一步地，所述ph调节剂为硬脂酸。

32、本发明通过在对三种微丸中原料药预处理控制粒径的基础上，进一步在肠溶膜控微丸的肠溶包衣中加入ph调节剂，对药物的溶出略有提高，更主要是提升了体内24小时时的血药浓度和药时曲线下面积(auc)，也就是促进了药物的体内吸收，提高了生物利用度；特别是ph调节剂选用硬脂酸时，对释放调节作用更好，降低了乌拉地尔在胃内释放，让更多的药物在肠道释放，保证药物在肠道更多地吸收，对药物体内吸收的促进作用显著，生物利用度极大的提高，服药后24小时时的血液浓度达到更高水平，更保证了24小时的血药浓度仍在治疗剂量范围内，实现了每日一次给药的长效降压效果，提高了患者依从性。

33、另外，与富马酸和柠檬酸相比，硬脂酸除了可以调节ph值，还具有良好的增塑作用，保证包衣膜具有较好的韧性，使药物可以更加平稳的释放。

34、本发明的另一个目的是提供上述由三种微丸组合的乌拉地尔缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

35、(1)、乌拉地尔速释微丸制备：

36、①称取处方量的聚维酮溶于水中，得质量浓度9％-11％聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素，溶于质量浓度75％-85％的乙醇溶液中，得质量浓度为9％-11％的羟丙基纤维素溶液；

37、②将乌拉地尔原料研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的所述乌拉地尔粉和蔗糖丸芯，将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，得上药微丸；

38、③将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，得乌拉地尔速释微丸；

39、(2)、乌拉地尔缓释微丸制备：

40、①将乌拉地尔研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的乌拉地尔粉、微晶纤维素丸芯、乙基纤维素和96％-98％乙醇溶液；

41、②将处方量的乙基纤维素加入所述乙醇溶液中，混合均匀，加入处方量的所述乌拉地尔粉搅拌溶解，得上药溶液；

42、③将所述上药溶液通过流化床喷至微晶纤维素微丸表面，得乌拉地尔缓释微丸；

43、(3)、乌拉地尔肠溶膜控微丸制备：

44、①称取处方量的微晶纤维素和乙基纤维素水分散体e-7-19040；

45、②称取处方量的乌拉地尔与乳糖混合，研磨至所需粒径，将处方量的乌拉地尔、乳糖和微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，搅拌，切碎，加入乙基纤维素水分散体e-7-19040，制备软材，挤出，制粒，干燥，得载药丸芯；

46、③称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和ph调节剂加入75％-85％的乙醇溶液中，得肠溶包衣液；

47、④将所述肠溶包衣液通过流化床喷至载药丸芯表面，得乌拉地尔肠溶膜控微丸；

48、(4)、乌拉地尔缓释胶囊制备：

49、取上述制备的乌拉地尔速释微丸、乌拉地尔缓释微丸和乌拉地尔肠溶膜控微丸，按照设计配比混合均匀，灌装胶囊，得所述乌拉地尔缓释胶囊。

50、进一步地，所述乌拉地尔速释微丸制备过程的步骤②中，采用离心滚圆机将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，离心滚圆机的转盘转速280r/min-330r/min，喷液速度3r/min-6r/min，下料速度1r/min-3r/min；步骤③中采用离心滚圆机将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，离心滚圆机的转速340r/min-360r/min。

51、进一步地，所述乌拉地尔缓释微丸制备过程的步骤②中混合均匀需水浴加热，水浴温度为35℃-45℃；步骤③中流化床参数为：风机风量40m3/h-50m3/h，进风温度35℃-45℃，物料温度30℃-32℃，雾化压力为1.2bar-1.8bar。

52、进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，湿法制粒采用湿法制粒机，参数设置为：搅拌转速350r/min-450r/min，切碎转速1000r/min-1400r/min；步骤②中，挤出采用挤出机，并设置挤出孔径为0.5mm-1.0mm；步骤②中，制粒采用离心滚圆制粒机，参数设置为：圆盘转速580r/min-620r/min；步骤②中，干燥采用流化床，参数设置为：风量58m3/h-63m3/h，物料温度35℃-45℃，载药丸芯的水分控制1.0％以下。

53、进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程中，所采用的乙基纤维素水分散体e-7-19040的固含量为25％。

54、进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程中，所采用的ph调节剂选自硬脂酸、柠檬酸、富马酸中的一种或几种，优选的是硬脂酸。