本发明属于医药,具体的涉及一种抑制剂在治疗高眼压病中的应用。
背景技术:
1、青光眼是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野损伤及视野下降为共同特征的疾病,病理性眼压升高是青光眼的主要危险因素。青光眼类型多样,有原发性、继发性青光眼等,其中原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,poag)是青光眼的主要类型。流行病学认为,高度近视及相关遗传因素是poag的高危人群,近视度数每增加1d青光眼风险增加20%,高度近视人群poag发生率是正常人的7.3倍。青光眼患者眼压升高大多是由于房水流出率与房水生成率关系失衡引起。
2、小梁网(trabecular meshwork,tm)是房水外流通道中的主要功能部位,为三维网状结构,由多层细胞外基质(extracellular matrix,ecm)内的小梁网细胞组成,其结构发生改变导致房水外流阻力增大是poag发生发展的主要原因。有研究发现,poag患者的tm组织基底膜增厚,细胞外基质重塑,弹性纤维增多且排列紊乱。可见,眼压升高与tm的结构变化有着重要关系。因此,了解tm组织在高眼压不同时间段的形态及结构变化,可以为控制眼压以及青光眼治疗的相关研究提供前期参考。tm作为房水外流的主要通道,是眼内一种对力学刺激高度敏感的组织,通过调整细胞形态来调节眼压,由于眼压随液体运动和睫状肌压力梯度的变化,也因tm独特的结构特点及其所处位置的特殊性,会受到压力、拉力和剪切力的作用。而tm细胞是生物力学敏感型细胞,压力的变化可能导致基因表达发生改变,进而影响细胞的增殖、分化、迁徙、凋亡等生理功能,甚至导致组织的结构形态发生变化。在开角型青光眼的tm中发现间隙减少、组织硬度变大等一系列变化,小梁网结构与功能从而发生改变。
3、目前大多数研究认为,小梁网邻管区域纤维状的ecm沉积是poag小梁网区域最明显的改变。在高眼压或机械应力作用下,tm内调节细胞外基质重塑的相关因子表达显著增加,导致细胞外基质异常沉积,从而影响tm的结构。最近的研究表明,tm细胞通过重塑ecm和细胞骨架,改变基因表达,释放细胞因子,调节信号转导来响应机械应变。
4、临床上常用的降眼压药物有前列腺素衍生物、拟胆碱药物、β肾上腺素受体阻滞剂、α肾上腺素受体激动剂等,也有通过手术降低眼压,这有助于防止或减缓视力的丧失,但并不能解决tm细胞功能退化和丧失的问题。
5、yes相关蛋白(yes-associatedprotein,yap)作为hippo信号通路的关键下游转录效应因子,在感受和调节细胞机械力学信号转导过程中起重要作用。细胞内信号通过调控yap信号转导通路,介导细胞和ecm刚度的生物力学效应、传递力学信号,调控机械敏感的细胞活动。同样的,tgf-β是细胞因子超家族的一个重要因子,在调控细胞增殖、分化、自噬、凋亡、伤口愈合以及免疫炎症等方面均发挥着重要的作用。
6、本发明在研究小梁网形态及微环境的变化的过程中,发现yap/tgf-β通路的抑制剂能够影响小梁网细胞相关基因的表达量,从而改变小梁网形态及微环境,这一发现对眼压的调控具有重要意义,从而完成本发明。
技术实现思路
1、第一方面,本发明提供一种yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,所述的抑制剂是能够调节yap/tgf-β通路中小梁网细胞基因的表达,所述的抑制剂为emt-1,化学式如下:
2、
3、进一步的,所述的基因选自ecm(col1、fn)、aqp1、mlc、α-sma中的一种或多种。
4、在高眼压患者中发现ecm(col1、fn)、aqp1的基因表达水平降低,而mlc,α-sma基因的表达水平升高,本发明的抑制剂能够使ecm(col1、fn)、aqp1的基因表达水平上调,使mlc,α-sma的基因表达水平下调。
5、进一步的,所述的高眼压疾病包括但不限于高眼压症、青光眼、视神经萎缩中的一种或多种。
6、进一步的,所述的青光眼包括但不限于外伤性青光眼、先天性青光眼、原发性青光眼或继发性青光眼。
7、进一步的,所述的原发性青光眼包括开角型青光眼和闭角型青光眼。
8、进一步的,所述的高眼压疾病同时合并高度近视。
9、本发明的抑制剂emt-1,通过yap/tgf-β通路调节,调节tm细胞上相关基因的表达,对高眼压患者的眼压显著降低至正常水平。
1.一种yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,所述的抑制剂是能够调节yap/tgf-β通路中小梁网细胞基因的表达,所述的抑制剂为emt-1,化学式如下:
2.如权利要求1所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述的基因选自ecm(col1、fn)、aqp1、mlc、α-sma中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述抑制剂能够使ecm(col1、fn)、aqp1的基因表达水平上调,使mlc,α-sma的基因表达水平下调。
4.如权利要求1所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述的高眼压疾病包括但不限于高眼压症、青光眼、视神经萎缩中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述的青光眼包括但不限于外伤性青光眼、先天性青光眼、原发性青光眼或继发性青光眼。
6.如权利要求5所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述的原发性青光眼包括开角型青光眼和闭角型青光眼。
7.如权利要求1所述的yap/tgf-β通路抑制剂在制备治疗高眼压疾病药物中的应用,其特征在于,所述的高眼压疾病同时合并高度近视。