KLF12或KLF12表达促进剂在制备用于抑制Galectin-1表达的药物中的应用

本发明涉及生物技术和基因治疗，具体涉及klf12或klf12表达促进剂在制备用于抑制galectin-1表达的药物中的应用。

背景技术：

1、肿瘤微环境(tumor microenvironment，tme)是肿瘤发生、生长及转移的土壤，由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和活性介质等共同组成。tme中免疫细胞的类型和密度是对免疫治疗反应的有效预测因子。不同免疫细胞亚群在肿瘤微环境中与肿瘤细胞相互制约和影响，因此了解tme中免疫细胞和肿瘤细胞之间复杂的相互作用对于阐明免疫治疗抵抗的机制至关重要。由于肿瘤抗原的长期刺激或肿瘤微环境的免疫抑制作用使cd8+t细胞长期处于功能耗竭的状态。目前的研究结果表明anti-pd-1免疫治疗抵抗的患者中存在cd8+t细胞活化障碍、浸润减少和功能异常。肿瘤微环境中cd8+t细胞浸润的数目和功能是决定anti-pd-1免疫治疗效果的主要因素之一。因此，提高肿瘤微环境中cd8+t细胞的浸润比例和恢复cd8+t细胞的功能，对改善anti-pd-1免疫治疗的临床疗效具有深远的意义，亟需发现一些潜在的治疗靶点用于提高anti-pd-1免疫治疗效果。

技术实现思路

1、本发明发现anti-pd-1治疗效果好的癌症患者，klf12表达水平也较高，并且上调肿瘤细胞中的klf12可以抑制galectin-1表达、提高cd8+t细胞的浸润、增强cd8+t细胞的功能，明显增强了anti-pd-1的体内治疗效果，因此，提供一种通过提高肿瘤微环境中klf12水平来增强免疫系统，进而提高anti-pd-1免疫治疗效果的技术方案。

2、本发明提供的技术方案具体如下：

3、第一方面，本发明提供klf12或klf12表达促进剂在制备用于抑制galectin-1表达的药物中的应用。肿瘤细胞中klf12能够直接靶向galectin-1的启动子区抑制galectin-1的转录和表达，肿瘤细胞中klf12水平提高后，galectin-1表达得到明显抑制。

4、在上述技术方案的基础上，用于抑制galectin-1表达的药物为免疫增强剂，细胞内klf12含量提高后，肿瘤组织内cd8+t细胞浸润性和功能性得到提升，从而使人体免疫系统得到增强。

5、在上述技术方案的基础上，所述免疫增强剂用于提高cd8+t细胞浸润性、增强cd8+t细胞的免疫功能。

6、在上述技术方案的基础上，所述用于抑制galectin-1表达的药物为抗肿瘤辅助药物。

7、第二方面，本发明提供anti-pd-1与(i)klf12或klf12表达促进剂或(ii)用于抑制galectin-1表达的药物的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

8、本发明发现，klf12表达增加或galectin-1表达降低可以改善anti-pd-1的响应率，提高anti-pd-1的治疗效果，(i)klf12或klf12表达促进剂或(ii)用于抑制galectin-1表达的药物可用于辅助anti-pd-1治疗肺癌、食管癌、结直肠癌中的一种或多种。

9、在上述技术方案的基础上，klf12表达促进剂包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或多种。

10、在上述技术方案的基础上，所述klf12或klf12表达促进剂允许通过如下方式中的一种或多种进入细胞：直接裸dna注射法、脂质体包裹dna直接注射法、金包被dna基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒dna法、复制缺陷腺病毒携带目的dna法、peg修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法、蛋白微球制剂皮下注射法。

11、在上述技术方案的基础上，所述klf12表达促进剂为包含klf12基因且能正常表达klf12蛋白的重组质粒。具体的，klf12基因的序列如seq id no.1所示，重组质粒的骨架为pcdh-cmv-mcs-ef1-puro，其图谱如图23所示。

12、第三方面，本发明提供一种用于预测癌症患者anti-pd-1免疫治疗预后的系统，包括：

13、获取模块，用于获取klf12或galectin-1的表达水平；

14、预测模块，用于根据获取模块获得的表达水平预测癌症患者anti-pd-1免疫治疗预后评分，并输出预后评分；

15、其中，所述获取模块与所述预测模块之间通过无线和/或有线方式连接。

技术特征：

1.klf12或klf12表达促进剂在制备用于抑制galectin-1表达的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于抑制galectin-1表达的药物为免疫增强剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述免疫增强剂用于提高cd8+t细胞浸润性、增强cd8+t细胞的免疫功能。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述用于抑制galectin-1表达的药物为抗肿瘤辅助药物。

5.anti-pd-1与(i)klf12或klf12表达促进剂或(ii)用于抑制galectin-1表达的药物的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、食管癌、结直肠癌中的一种或多种。

7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于：klf12表达促进剂包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或多种。

8.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于：所述klf12或klf12表达促进剂允许通过如下方式中的一种或多种进入细胞：直接裸dna注射法、脂质体包裹dna直接注射法、金包被dna基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒dna法、复制缺陷腺病毒携带目的dna法、peg修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法、蛋白微球制剂皮下注射法。

9.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于：所述klf12表达促进剂为包含klf12基因且能正常表达klf12蛋白的重组质粒。

10.一种用于预测癌症患者anti-pd-1免疫治疗预后的系统，其特征在于，包括：

技术总结
本发明公开了KLF12或KLF12表达促进剂在制备用于抑制Galectin‑1表达的药物中的应用，本发明通过上调肿瘤细胞中的KLF12可以抑制Galectin‑1表达、提高CD8<supgt;+</supgt;T细胞的浸润、增强CD8<supgt;+</supgt;T细胞的功能，明显增强了肿瘤患者anti‑PD‑1的体内治疗效果，因此，KLF12或KLF12表达促进剂可用于制备用于抑制Galectin‑1表达的药物、其可用于提高CD8<supgt;+</supgt;T细胞浸润性、增强CD8<supgt;+</supgt;T细胞的免疫功能，用作免疫增强剂；将anti‑PD‑1与(i)KLF12或KLF12表达促进剂或(ii)用于抑制Galectin‑1表达的药物的组合物制备成抗肿瘤药物具有良好的应用前景。

技术研发人员：赫捷,李春香,郑雨佳,张浩,肖楚,邓子钦
受保护的技术使用者：中国医学科学院肿瘤医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15