多孔碳基双载药纳米缓释材料及其子宫支架与应用

本发明属于生物医药领域，涉及一种多孔碳基双载药纳米缓释材料及用该材料制作的子宫支架。

背景技术：

1、子宫内膜异位症(endometriosis)是指子宫内膜组织(腺体或间质)生长在子宫腔与子宫基层以外的部位而形成的一种女性常见妇科疾病，也是女性不孕症的原因之一。子宫内膜异位症的主要病理变化为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节，痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕是其主要症状。病变可以波及所有的盆腔组织和器官，以卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位最常见，也可发生于腹腔、胸腔、四肢等处。

2、子宫腺肌症是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，并保持周期性增生、剥脱、出血等功能性改变，形成弥漫或局限性的病变，与子宫内膜异位症一样，属于妇科常见病，多发于30～50岁的经产妇，患者主要表现为经量增多、经期延长以及进行性加重的痛经。

3、上述两种妇科常见病的治疗可用药物干预，也可行手术治疗，药物治疗通常是抑制卵巢的周期性内分泌刺激。假孕疗法是采用孕激素类药物，使得月经停止来潮，发生类似妊娠的反应，至少持续六个月，使异位内膜停止活动，最后发生萎缩，从而产生疗效。

4、药物治疗的最佳方案是宫内直接持续用药，既可使药物直接到达病变部位，又可减少全身性副作用，要达到宫内直接用药的目的，宫内环载药是一种可靠的手段，但现有技术的缺点是药物中缺乏止血药物，导致患者在上环治疗后出现长时间出血，口服药物治疗效果差。而且对于部分患者生育后子宫腔明显增大，宫颈松，缺乏个体化的环设计，导致这部分患者上环后经常发生脱落，失去治疗作用。通常使用的激素类药物为疏水性药物，而止血药物为亲水性药物，要同时加载疏水性药物与亲水性药物比较困难。

5、因此，找到一种适合于同时加载两种药物的宫内环材料及其制备和加载方法是本领域技术人员孜孜不倦的追求。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的上述问题，本发明首先提供了一种多孔碳基双载药纳米缓释材料，该材料以温敏性聚合物为基体，以经阳离子表面活性剂改性的纤维素纳米晶(cnc)为增强相，加载有亲水性药物和疏水性药物。

2、优选地，所述温敏性聚合物为聚n-异丙基丙烯酰胺(pnipam)。

3、优选地，所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵(ctab)。

4、优选地，所述亲水性药物为血凝酶，进一步优选为蝮蛇血凝酶。

5、优选地，所述疏水性药物为左炔诺孕酮。

6、进一步，所述多孔碳基双载药纳米缓释材料的制备方法包括步骤：

7、1)将纤维素纳米晶与阳离子表面活性剂在水中混合，加热搅拌一段时间使其充分结合，然后离心收集沉淀，加入疏水性药物溶液使其充分混合，得到阳离子改性并加载了疏水性药物的纤维素纳米晶；

8、2)将步骤1)得到的纤维素纳米晶与n-异丙基丙烯酰胺(nipam)混合，加入水作为溶剂，并加入交联剂、引发剂和加速剂，使nipam发生交联，并将纤维素纳米晶结合到pnipam交联结构中；

9、3)在纤维素纳米晶与pnipam结合的过程中加入亲水性药物，或纤维素纳米晶与pnipam结合完成后通过凝胶溶胀吸收的方式将亲水性药物载入其中。

10、优选地，步骤1)中所述加热的温度为100～200℃，搅拌一段时间至少为6小时，优选为8-12小时。

11、优选地，步骤1)中所述疏水性药物溶液的溶剂为可与水互溶的有机溶剂，当疏水性药物为左炔诺孕酮时，其溶剂优选为甲醛溶液。

12、优选地，步骤1)制备的阳离子改性并加载了疏水性药物的纤维素纳米晶的比表面积≥0.01m2/g，孔径为0.5～100nm。

13、优选地，步骤2)中所述交联剂为n,n’-亚甲基双丙烯酰胺(bis)。

14、优选地，步骤2)中所述引发剂为过硫酸铵(aps)。

15、优选地，步骤2)中所述加速剂是四甲基乙二胺(temed)。

16、进一步，当所述亲水性药物为蝮蛇血凝酶和所述疏水性药物为左炔诺孕酮时，其质量比优选为6:1～24:1，如可选为6:1、12:1、24:1。

17、第二方面，本发明提供了上述多孔碳基双载药纳米缓释材料在妇科疾病、不孕症治疗药物、载药工具制备中的应用，其中所述妇科疾病包括但不限于子宫内膜异位症、子宫腺肌症。

18、第三方面，本发明提供了一种子宫支架，该子宫支架包含本发明所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料。

19、优选地，所述子宫支架根据计算机分析的每个患者的子宫腔大小和容积，用所述多孔碳基双载药纳米缓释材料通过逐层3d打印技术来制造的。

20、优选地，所述子宫支架中亲水性药物血凝酶的载量为0.5～2mg，可选0.5mg、1mg、2mg等，所述子宫支架中疏水性药物左炔诺孕酮的载量为小于0.1mg。

21、优选地，所述子宫支架包括主轴和两个侧臂，侧臂的长度、侧臂与主轴之间的夹角根据个体差异进行设计。

22、本发明利用cnc的高机械强度，可调控的表面化学性质以及优异的生物相容性，通过ctab改性后将其与左炔诺孕酮结合，使其在提升水凝胶基体力学性能的同时，实现疏水性药物的负载；通过构建pnipam水凝胶网络，利用其温度响应特性，在低温下负载亲水性药物。本发明为制备同时载有亲水和疏水两种药物的高强度水凝胶材料提供了新的方法。该多孔碳基双载药纳米缓释材料可用于制备妇科疾病、不孕症治疗药物和载药工具，进一步可用于制作可载药的宫内支架，并通过3d打印技术为患者制造出个体化的支架结构，使其克服原本药具易脱落、易引起出血的缺点。

23、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

技术特征：

1.一种多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，以温敏性聚合物为基体材料，以经阳离子表面活性剂改性的纤维素纳米晶为增强相，加载有亲水性药物和疏水性药物。

2.如权利要求1所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，所述温敏性聚合物为聚n-异丙基丙烯酰胺。

3.如权利要求1所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。

4.如权利要求1所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，所述亲水性药物为血凝酶。

5.如权利要求1所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，所述疏水性药物为左炔诺孕酮。

6.如权利要求1所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料，其特征在于，所述系统制备方法包括步骤：

7.如权利要求1-6任一项所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料在妇科疾病、不孕症治疗药物、载药工具制备中的应用。

8.一种子宫支架，其特征在于，包含如权利要求1-6任一项所述的多孔碳基双载药纳米缓释材料。

9.如权利要求8所述的子宫支架，其特征在于，是根据计算机分析的每个患者的子宫腔大小和容积，用所述多孔碳基双载药纳米缓释材料通过逐层3d打印技术来制造的。

10.如权利要求8或9所述的子宫支架，其特征在于，包括主轴和两个侧臂，所述侧臂的长度、所述侧臂与所述主轴之间的夹角根据个体差异进行设计。

技术总结
本发明公开了一种多孔碳基双载药纳米缓释材料，该材料以温敏性聚合物为基体，以经阳离子表面活性剂改性的纤维素纳米晶为增强相，加载有亲水性药物和疏水性药物。该材料可用于制备妇科疾病、不孕症的治疗药物和载药工具。进一步本发明提供了应用该材料制备的子宫支架，且可通过3D打印技术制备，利用PNIPAm水凝胶网络和温度响应特性，在低温下负载亲水性药物，利用CNC的高机械强度，使其在提升水凝胶基体力学性能的同时，实现疏水性药物的负载，从而解决了现有技术中易脱落、易出血的问题。

技术研发人员：汪云,梁舟
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属第九人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15