一种药物洗脱支架用涂料及其制备方法与流程

本发明涉及药物洗脱支架，尤其涉及一种药物洗脱支架用涂料及其制备方法，及一种药物洗脱支架及其制备方法。

背景技术：

1、近年来，动脉粥样硬化，已成为人类健康的头号杀手，经皮穿刺血管成形术(简称pta术)，是指在医学影像设备的导引下，利用穿刺针、导丝和导引鞘把套有紧缩的支架的球囊导管插进人体血管，并输送到血管狭窄处，随球囊的扩张，支架也被撑开，球囊收缩回撤后，产生塑性变形的金属支架则留在原地，并嵌入了血管，起到扩张血管的作用。目前随着pta的推广应用，血管支架迅速发展，据统计，目前80％以上的心血管以及外周阻塞疾病采用该方法进行治疗。

2、支架介入后的血管再狭窄是限制pta术进一步应用的主要因素。从目前统计数字看，支架介入后再狭窄的发生率为25％左右，引起支架内再狭窄的原因主要为，支架植入病变血管后会引起不同程度的内膜机械性损伤，机体会对损伤部位进行积极的修复时以新生的内膜层覆盖支架表面，且多为过度修复过程，亦即过度增生，最终导致外周血管内膜过度增生，进而发生支架内再狭窄。目前有多种药物可在体外对血管内膜和平滑肌细胞产生明显的抑制作用，但进行全身用药效果不佳。

3、运用药物洗脱支架预防再狭窄的发生已经取得了明显的疗效，药物洗脱支架一般由支架和其表面的载药涂层构成，用支架携载药物，可以获得药物在病变处的局部释放，从而在局部组织浓度高而全身浓度很低的情况下有效的抑制血管再狭窄的发生。

4、随着药物缓释支架系统的广泛应用和新技术的不断发展，现在外周血管介入治疗中选择使用外周药物洗脱支架代替金属裸支架，现有的药物洗脱性血管支架的制备方法均是将聚合物、药物、溶剂共溶形成涂层溶液，再将此溶液涂于血管支架表面，蒸发溶剂后在血管支架表面形成含药物的聚合物层。但目前外周药物洗脱支架缓释效果差，药物释放存在的一个严重不足，在支架置入后24h内药物释放量达到70％左右，而在随后的释放期有效药物浓度明显不足，严重影响外周药物洗脱支架的疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种药物洗脱支架用涂料及其制备方法，及一种药物洗脱支架及其制备方法。

2、一种药物洗脱支架用涂料，包括a相、b相。

3、a相原料包括：羧甲基壳聚糖、银杏黄酮、白藜芦醇、血管内皮生长因子、雷帕霉素、peg-30二聚羟基硬脂酸酯、丙三醇、硅油、质量分数为0.1-0.5％的醋酸水溶液；羧甲基壳聚糖、银杏黄酮、白藜芦醇、血管内皮生长因子、雷帕霉素、peg-30二聚羟基硬脂酸酯、丙三醇、硅油、质量分数为0.1-0.5％的醋酸水溶液的质量比为10-20：1-2：1-2：0.1-1：0.1-1：1-2：6-8：10-20：50-100。

4、b相原料包括：聚乳酸、聚乙二醇、二氯甲烷；聚乳酸、聚乙二醇、二氯甲烷的质量比为10-20：1-5：20-40。

5、优选地，羧甲基壳聚糖的分子量为5000-35000，取代度为1.1-1.5。

6、上述药物洗脱支架用涂料的制备方法，包括如下步骤：

7、s1、将银杏黄酮和白藜芦醇加入至丙三醇中混合均匀得到预制料a；

8、s2、将羧甲基壳聚糖、血管内皮生长因子加入至醋酸水溶液中混合均匀，超声去除气泡得到预制料b；

9、s3、将雷帕霉素、peg-30二聚羟基硬脂酸酯和硅油混合均匀得到预制料c；

10、s4、将预制料a滴加至预制料c中一次均质处理，然后将产物滴加至预制料b中进行二次均质处理得到a相；

11、s5、将聚乳酸、聚乙二醇溶解于二氯甲烷中得到b相。

12、优选地，s4中，一次均质处理时间为2-10min，均质速度为10000-12000r/min；二次均质处理时间为1-5min，均质速度为10000-12000r/min。

13、本技术采用银杏黄酮、白藜芦醇与雷帕霉素复配，不仅可有效限制局部血管内膜细胞增生，减少炎症反应，进而增强对再狭窄的限制作用。

14、但银杏黄酮、白藜芦醇由于在水、油中难溶，而雷帕霉素为亲脂性。因此本技术将银杏黄酮、白藜芦醇分散至丙三醇中得到预制料a，然后采用预制料c对预制料a进行包覆，可有效对银杏黄酮、白藜芦醇保护，银杏黄酮、白藜芦醇稳定性好。而预制料c中添加雷帕霉素并包覆在预制料a表面，可实现雷帕霉素、银杏黄酮、白藜芦醇的不同释放速度，由于雷帕霉素作为免疫抑制剂对细胞有损伤，影响内皮愈合，因此本技术进一步将雷帕霉素分散至硅油中，然后在外层包覆血管内皮生长因子，不仅可达到局部使用雷帕霉素高效、安全的目的，而且抗急性血栓形成和再狭窄效果优异。

15、本发明的药物洗脱支架实现多重缓释效果，既延长活性成分的作用时间和效果，又降低活性成分对血管的刺激性，同时其控释药物规律和内膜增生时间窗相适应，极好地抑制内膜增生，达到预防支架内再狭窄目的。

16、一种药物洗脱支架的制备方法，包括如下步骤：

17、(1)将微晶纤维素、玉米淀粉加入至乙醇水溶液中，50-60℃搅拌得到支架处理液；

18、(2)将血管支架置于支架处理液中浸泡10-20min，室温干燥，氮气氛中250-300℃保温煅烧10-30min，冷却得到预处理支架；

19、(3)将上述药物洗脱支架用涂料的a相对预处理支架进行喷涂，真空干燥20-40min，继续喷涂上述药物洗脱支架用涂料的b相，真空干燥20-40min。

20、优选地，步骤(1)中，微晶纤维素粒径为50-100μm，极限聚合度为100-250；微晶纤维素、玉米淀粉、乙醇水溶液的质量比为2-10：1-5：20-40，乙醇水溶液浓度为0.5-1.2mol/l。

21、优选地，步骤(1)中，搅拌至粘稠度为800-1000cp。

22、优选地，步骤(3)中，采用超声雾化设备进行喷涂，超声功率均为4-10w，喷涂循环次数均为2-4次。

23、优选地，步骤(3)中，真空干燥温度均为40-60℃，真空度均为50-70kpa。

24、一种药物洗脱支架，采用上述药物洗脱支架的制备方法制得。

25、本技术采用微晶纤维素与玉米淀粉复配，微晶纤维素呈短棒状或粉末状多孔状颗粒，玉米淀粉在乙醇水溶液中溶胀并包覆在微晶纤维素表面，经糊化处理后形成支架处理液。血管支架浸泡在支架处理液中，支架处理液不仅安全无毒，而且具有优异的粘结与包覆性，在血管支架上附着强度高，经煅烧后多孔状微晶纤维素相互连接形成三维碳纤维骨架，而溶胀玉米淀粉碳化后形成薄的多孔膜结构桥接三维碳纤维结构。再将a相喷涂其上，对a相的容纳效果好，然后喷涂b相，a相中羧甲基壳聚糖与b相中聚乙二醇结合，两者结合强度高，可对内层a相有效保护，进一步避免a相结构出现脱落等现象，稳定性极高。

26、本发明不仅对支架表面粗糙化处理，增加涂层与血管支架表面结合牢固，不易脱落，而且粗糙化处理后具有三维腔体结构，对药物的包覆效果好，可实现涂层药物从支架表面持续的缓慢释放，既限制了局部血管内膜细胞的增生，又减少了炎症反应等增生促进因素，从而进一步增强对再狭窄的限制作用，提高临床实用性。