一种氨甲环酸组合物、氨甲环酸凝胶贴膏及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，更为具体的涉及一种氨甲环酸组合物、氨甲环酸凝胶贴膏及其制备方法。

背景技术：

1、氨甲环酸是一种抗纤溶的止血药物，也有褪黑除斑的作用，关于氨甲环酸用于褪黑除斑的外用制剂有相关报道，临床上也有将氨甲环酸外敷用于褪黑除斑的用法，但是由于氨甲环酸具有较强的亲水性，较难通过皮肤的角质层障碍，因此改善外用制剂中氨甲环酸的透过率及吸收率是本领域需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨甲环酸组合物、氨甲环酸凝胶贴膏及其制备方法，通过碱类化合物、多种透皮促渗剂的引入及其与药物的相互复配，使得所述氨甲环酸组合物中的药物透过率及药物吸收较好，使得包含其的氨甲环酸凝胶贴膏具有更高的有效性。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种氨甲环酸组合物，所述氨甲环酸组合物以重量份计包括如下组分：

4、氨甲环酸或其药学上可接受的盐  0.01-15份

5、凝胶骨架成分                  0.5-50份

6、保湿剂                        5-60份

7、交联剂                        0.01-4份

8、碱类化合物                    0.1-10份

9、ph调节剂                      0.1-4份

10、溶剂                          10-90份，

11、其中所述碱类化合物包括二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合；

12、所述碱类化合物与氨甲环酸或其药学上可接受的盐的摩尔比为1：0.1~3。

13、本发明在研究中发现，氨甲环酸具有较强的亲水性，较难通过皮肤的角质层障碍，因此，为保证药物的透过率，本发明在氨甲环酸组合物中引入了多种透皮促渗剂以加强药物的透过率；为保证药物的吸收率，本发明在氨甲环酸组合物中引入了碱类化合物，发现可以改善凝胶贴膏中氨甲环酸的透过性能，显著提高了氨甲环酸凝胶贴膏中药物的透过率和吸收率，使得氨甲环酸凝胶贴膏具有更高的有效性。

14、所述氨甲环酸或其药学上可接受的盐的重量份为0.01-15份，例如可以为0.01份、2份、4份、6份、8份、9份、10份、13份或15份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

15、所述凝胶骨架成分的重量份为0.5-50份，例如可以为0.5份、1份、3份、5份、8份、10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份、32份、35份、38份、40份、42份、45份或50份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

16、所述保湿剂的重量份为5-60份，例如可以为5份、8份、10份、12份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份或60份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

17、所述交联剂的重量份为0.01-4份，例如可以为0.01份、0.5份、0.8份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

18、所述碱类化合物的重量份为0.1-10份，例如可以为0.1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份或10份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

19、所述溶剂的重量份为10-90份，例如可以为10份、20份、30份、40份、50份、60份、70份、80份或90份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

20、所述ph调节剂的重量份为≤4份，例如可以为0份、0.5份、0.8份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

21、优选地，所述碱类化合物包括三乙醇胺和/或二乙胺和/或三乙胺。

22、优选地，所述碱类化合物与氨甲环酸或其药学上可接受的盐的摩尔比为1：0.1~3，例如可以为1：0.1、1：0.5、1：1、1：1.5、1：1.8、1：2、1：2.5、1：2.8或1：3，以及上述点值之间的具体点值；进一步优选1：0.5~2，例如可以为1：0.5、1：1、1：1.5、1：1.8或1：2，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

23、优选地，所述溶剂为纯化水。

24、优选地，所述ph调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、油酸、磷酸、富马酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的任意一种或至少两种的组合。

25、优选地，所述ph调节剂包括酒石酸。

26、优选地，所述凝胶骨架成分包括聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合。

27、优选地，所述凝胶骨架成分包括聚丙烯酸钠。

28、优选地，所述保湿剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇中的任意一种或至少两种的组合。

29、优选地，所述保湿剂包括甘油。

30、优选地，所述交联剂包括甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝中的任意一种或至少两种的组合。

31、优选地，所述交联剂包括甘羟铝。

32、优选地，所述氨甲环酸组合物还包括透皮促渗剂,所述透皮促渗剂≤15份。

33、优选地，所述透皮促渗剂包括月桂氮卓酮、薄荷油、二甲基亚酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、山梨醇、二乙二醇单乙醚中的任意一种或至少两种的组合。

34、优选地，所述透皮促渗剂包括肉豆蔻酸异丙酯和/或丙二醇和/或山梨醇和/或二乙二醇单乙醚。

35、所述透皮促渗剂的重量份为≤15份，例如可以为0份、2份、4份、6份、8份、9份、10份、13份或15份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

36、优选地，所述氨甲环酸组合物还包括增黏剂，所述增黏剂≤20份。

37、优选地，所述增黏剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、明胶、西黄蓍胶中的任意一种或至少两种的组合。

38、所述增黏剂重量份为≤20份，例如可以为0份、2份、4份、6份、8份、9份、10份、13份、15份、18份或20份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

39、优选地，所述氨甲环酸组合物还包括填充剂，所述填充剂≤20份。

40、优选地，所述填充剂包括高岭土、微粉硅胶、碳酸钙、二氧化钛、皂土、氧化锌中的任意一种或至少两种的组合。

41、所述填充剂重量份为≤20份，例如可以为0份、2份、4份、6份、8份、9份、10份、13份、15份、18份或20份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

42、优选地，所述氨甲环酸组合物还包括交联调节剂，所述交联调节剂≤4份，

43、优选地，所述交联调节剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、乙二胺二乙酸、乙二醇双四乙酸中的任意一种或至少两种的组合。

44、所述交联调节剂的重量份为≤4份，例如可以为0份、0.5份、0.8份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

45、优选地，所述氨甲环酸组合物以重量份计包括如下组分：

46、氨甲环酸或其药学上可接受的盐  0.01-15份

47、凝胶骨架成分                  0.5-50份

48、保湿剂                        5-60份

49、交联剂                        0.01-4份

50、碱类化合物                    0.1-10份

51、透皮促渗剂                    0-15份

52、增黏剂                        0-20份

53、填充剂                        0-20份

54、交联调节剂                    0-4份

55、ph调节剂                      0.1-4份

56、溶剂                          10-90份。

57、第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的氨甲环酸组合物的制备方法，所述制备方法包括：将凝胶骨架成分、交联剂、保湿剂进行第一混合得到a相溶液；将氨甲环酸或其药学上可接受的盐、ph调节剂、溶剂中进行第二混合得到b相溶液；将b相溶液加入a相溶液中进行混合，再加入碱类化合物混合得到氨甲环酸组合物；

58、优选地，所述第一混合的物料还包括透皮促渗剂、增黏剂、交联调节剂、填充剂中的任意一种或至少两种的组合，其中透皮促渗剂包括月桂氮卓酮薄荷油、二甲基亚酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、山梨醇、二乙二醇单乙醚中的任意一种或至少两种的组合；

59、优选地，所述第二混合的物料还包括透皮促渗剂，其中透皮促渗剂为山梨醇。

60、第三方面，本发明提供一种氨甲环酸凝胶贴膏，所述氨甲环酸凝胶贴膏包括依次设置的背衬层、贴膏基质层和保护层，所述贴膏基质层的制备原料包括如第一方面所述的氨甲环酸组合物。

61、优选地，所述保护层为聚对苯二甲酸乙二醇酯pet膜，所述背衬层为无纺布。

62、第四方面，本发明提供一种第三方面所述的氨甲环酸凝胶贴膏的制备方法，所述制备方法包括：将氨甲环酸组合物涂布于保护层上，形成贴附于保护层上的贴膏基质层；在贴膏基质层上复合背衬层，得到所述氨甲环酸凝胶贴膏。

63、本发明具有如下有益效果：

64、1、本发明所述的氨甲环酸组合物和氨甲环酸凝胶贴膏具有更好的药物透过率和吸收率，提高了药物有效性；

65、2、本发明所述的氨甲环酸凝胶贴膏的膏体延展性好，可涂布性好，涂布得到的氨甲环酸凝胶贴膏更加均匀平整；

66、3、本发明所述的氨甲环酸凝胶贴膏对皮肤无刺激性及对皮肤无过敏性。