一种多奈哌齐口溶膜及其制备方法与流程

本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种用于递送多奈哌齐的双层口溶膜，该双层口溶膜有着良好的稳定性，且可以掩盖药物的不良味道。

背景技术：

1、盐酸多奈哌齐，化学名为：2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1h-茚-1-酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐已上市销售的商品名为等，可用于治疗多种疾病，包括阿尔兹海默症和注意力缺陷障碍。盐酸多奈哌齐在轻度、中度和重度阿尔茨海默症的治疗效果在患者身上得到证实，现有盐酸多奈哌齐制剂包括口服制剂和透皮贴剂。

2、

3、盐酸多奈哌齐有多种口服剂型，其中使用最广泛的为片剂和胶囊剂，但对于吞咽困难的患者这些剂型无法使用；液体剂型由于难以准确分剂量及较差的稳定性限制了在临床的应用；口崩片由于表面积较小，通常在短时间内难以完全崩解，且给药后经常需要再喝水送服以保证疗效，而且口崩片通常较脆，在运输和携带过程中容易破损。老年人和儿童患者普遍存在难以吞咽固体剂型的情况，因此，许多儿童和老年人因害怕噎住喉咙或不良口感而不愿服用这些固体剂型。更重要的是阿尔兹海默症患者多为老年人患者，吞咽困难的比例很高，且由于认知障碍常常出现拒绝服药或和/或吐药的行为导致治疗失败。

4、因此临床迫切需要一种阿尔兹海默症患者接受度更高的、使用更便利的盐酸多奈哌齐新型制剂，且其中药物在普通储存条件下稳定，并能在口腔中提供良好的口感，提高患者用药的安全性、顺应性和有效性。

技术实现思路

1、定义：

2、如本文所用，口溶膜是指用于药物递送系统以递送药物的薄膜。当口溶膜被放在嘴里或舌头上时，能够在几秒钟至几十秒内在唾液中崩解或溶解以释放其内容物。

3、如本文所用，“药学上可接受的盐”是保留母体化合物所需的生物活性并且不赋予不希望的毒理学作用的盐。

4、本技术中使用的“约”，是指在限定范围的±10％内。

5、除非另有规定，“％”在本技术中指的是质量百分比％(w/w)。

6、发明人发现了一种适用于口服递送多奈哌齐的口腔膜剂，其疗效与目前可用的参比药物片剂的疗效相似。本发明的多奈哌齐口溶膜厚度、颜色均匀，无气泡，在常规的贮存条件下，有良好的稳定性。本发明口腔膜剂中的有效成分多奈哌齐为结晶转态，在口腔中溶出速度较慢，在服用时可减少溶出量，降低药物在口腔中产生的苦味。

7、本技术提供了一种包含多奈哌齐口溶膜的药物组合物，其具有快速崩解分散的特性，适用于多奈哌齐或其药学上可接受的盐如盐酸多奈哌齐的口服给药。

8、与其他固体剂型相比，口溶膜具有许多优势，包括更好的柔韧性、更好的口感、无需用水送服、更优的使用体验、更易于被精神病患者接受和更好的疗效；由于口溶膜的表面积大且厚度薄，只需在少量唾液下即可快速崩解或溶解，使用体验更优；口溶膜还特别适用于卧床不起、工作繁忙或旅行的患者；同时口溶膜为老年患者、儿童患者和患有精神疾病的患者提供了更优的用药体验和用药顺应性。

9、本发明提供了一种具有双层结构的多奈哌齐口溶膜，包括载药层和背衬层。载药层包含45-75％w/w的结晶状态的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，5-30％w/w的第一成膜材料，2-10％w/w的第一增塑剂和1-15％的一种或多种第一疏水材料；背衬层包含60-95％w/w的第二成膜材料，1.5-9％w/w的第二增塑剂，2-10％w/w的一种或多种第二疏水材料，上述物质配比可以是质量百分比％(w/w)，也可以是质量(w/w)比。

10、该药物组合物的活性成分为多奈哌齐或其药学上可接受的盐，例如盐酸多奈哌齐。多奈哌齐或多奈哌齐盐的用量一般为3-15mg。载药层中多奈哌齐的重量百分比为45-75％，或45-70％，或50-75％，或50-70％，或60-75％w/w。

11、载药层中药物的比例影响产品的稳定性。通常，载药层中较低浓度的多奈哌齐在工艺过程中会导致药物更多的溶解和不稳定。在本双层膜形式中，载药层中的多奈哌齐浓度可达到≥45％的高浓度，得益于载药层高多奈哌齐浓度，多奈哌齐在工艺过程及成品中保持结晶状态，维持着良好的稳定性。

12、在典型的口溶膜中，主要成分是一种或多种成膜材料(通常≥70％)，它们有助于薄膜的形成和保持良好的机械强度。然而，本发明的口服薄膜的载药层的药物含量远高于成膜材料，因此薄膜的单个载药层的机械性能较差，折叠容易破裂。为了解决这个问题，本发明的口溶膜在载药层上增加了背衬层，使薄膜具有可接受的膜机械性能，例如柔韧度、耐折度、拉伸强度和断裂强度等。背衬层是水溶性的，包含60-95％，优选70-90％w/w的第二成膜材料，以提供膜的机械性能。

13、药学上可接受的成膜材料可独立地用于载药层和背衬层中。药学上可接受的成膜材料包括羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、羧甲基纤维素钙(cmc-ca)、羧甲基纤维素钾(cmc-k)、羧甲基纤维素(cmc)、甲基纤维素、聚乙烯醇(pva)、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(pva-peg)、黄原胶、果胶、聚环氧乙烷(peo)、壳聚糖中的一种或多种。优选低粘度材料，如羟丙基纤维素(hpc)、聚乙烯醇(pva)、羟丙甲基纤维素(hpmc)、共聚维酮、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(pva-peg)中的一种或多种混合物，其中hpc粘度范围在100-600mpa.s(10％)，hpmc粘度范围在3-100mpa.s(2％)。载药层中成膜材料的重量百分比为5-30％w/w，优选10-25％w/w。背衬层中成膜材料的重量百分比为60-95％w/w，优选70-90％w/w。该成膜材料与多奈哌齐有着良好的相容性，并提供足够高的载药能力，形成的膜剂具有良好的成膜性和柔韧性，并且能够使多奈哌齐在膜中保持结晶状态。

14、在一个实施例中，第一和第二成膜材料选自：hpmc、hpc、黄原胶、壳聚糖、羧甲基纤维素、海藻酸钠、共聚维酮、pvp中的一种或多种。

15、在一个实施例中，第一和第二成膜材料各自选用了羟丙甲纤维素(hpmc)或羟丙基纤维素(hpc)。

16、在载药层和背衬层中使用一种或多种疏水材料可以提高多奈哌齐的稳定性。药学上可接受的疏水材料包括硅酸镁铝、二氧化钛、山萮酸甘油酯、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和胶体二氧化硅等。疏水材料可降低膜吸湿性，载药层中疏水材料的用量为1-15％、2-15％或2-12％w/w，优选1-10％、2-10％或2-5％w/w。背衬层中疏水材料的用量为1-15％、2-15％或2-12％w/w，优选1-10％、2-10％或2-5％w/w。

17、发明人研究表明在载药层和背衬层中使用选定的疏水材料如二氧化钛或硅酸铝镁提高了药物的稳定性。硅酸铝镁和二氧化钛是疏水性赋形剂，几乎不溶于水和乙醇。载药层和背衬层中二氧化钛或硅酸镁铝的存在降低了盐酸多奈哌齐的溶解度并为薄膜提供了更好的防潮性能，从而提高了薄膜的稳定性。当载药层和背衬层不包含添加的疏水材料，或包含不需要的疏水材料如滑石粉或硬脂酸镁时，口溶膜无法通过6个月的加速稳定性试验(加速稳定性试验条件：40℃和75％rh)。

18、除上述组分外，口溶膜的载药层和背衬层还各自含有一种或多种增塑剂，以提高薄膜的机械性能。合适的增塑剂包括聚乙二醇、甘油、山梨糖醇或柠檬酸三乙酯。增塑剂在载药层中的合适用量为2％-15％w/w，优选2-10％w/w；在背衬层中合适用量为2-15％w/w，优选1.5-9％(w/w)。

19、盐酸多奈哌齐味苦，口服时若在口腔中有溶出，会产生不适感。本发明的口溶膜为双层膜，两层各自含有一种或多种甜味剂和矫味剂，多奈哌齐在一种或多种成膜物质存在下与甜味剂和矫味剂混合以掩盖部分在口腔中溶出多奈哌齐的所产生的苦味，改善口感，从而提高患者的依从性。

20、在一个实施方案中，一种或多种甜味剂和一种或多种矫味剂被添加到载药层和/或背衬层中以掩盖盐酸多奈哌齐的苦味。甜味剂的实例包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜叶菊、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾、淀粉糖浆、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和海藻糖等。矫味剂的例子包括薄荷醇、薄荷油、橙味、菠萝味、樱桃味、苹果味、香蕉味、蓝莓味、桃味、芒果味和葡萄味等。三氯蔗糖和阿斯巴甜是优选的甜味剂，薄荷醇是优选的矫味剂。载药层和背衬层中甜味剂的量为2-20％w/w，优选2-10％w/w。载药层中一种或多种矫味剂的量为0.5-10％w/w，优选0.5-5％(w/w)。背衬层中一种或多种矫味剂的量为约0.5-10％w/w，优选0.5-4％(w/w)。

21、着色剂可改善口溶膜的外观并增加产品的辨识度，可以将一种或多种着色剂例如食品、药品用(fd&c)的色素或药品用(d&c)的色素、红色氧化铁、黄色氧化铁、可食用染料等添加到载药层和/或背衬层中。

22、本发明的双层口溶膜通过使盐酸多奈哌齐保持结晶状态并在口溶膜中添加一种或多种甜味剂和一种或多种矫味剂来掩盖服用时部分在口腔中溶解的多奈哌齐所产生的令人不愉快的苦味。双层膜提供了良好的外观、良好的膜性能、掩盖苦味并且使多奈哌齐处于稳定的结晶状态。在双层膜中，通过提高载药层中药物的浓度，稳定了药物的晶型，从而减少了杂质的产生，背衬层提供良好的膜性能，这两层的特殊设计均有助于抑制药物在口腔中的溶解及掩盖溶解了的药物所产生的苦味。

23、本发明还提供了一种双层多奈哌齐口溶膜的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)将第二成膜材料、第二疏水材料和第二增塑剂混合在第一溶剂中以制备背衬层混悬液；(b)将背衬层混悬液涂布在基材上并干燥形成背衬层膜；(c)在第二溶剂中混合盐酸多奈哌齐、第一成膜材料、第一疏水材料和第一增塑剂以形成载药层混悬液；(d)将载药层混悬液涂布在背衬层膜上，烘干后形成双层膜，双层膜包括载药层膜和背衬层膜；(e)从基材上剥离双层膜，得到盐酸多奈哌齐口溶膜。

24、在制备过程中，将盐酸多奈哌齐在合适的溶剂中制备成载药层混悬液，然后将混悬液涂布在基材上并干燥成膜。载药层含有晶型为无水晶型iii的盐酸多奈哌齐，其特征在于xrpd图中2-theta角为6.6±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、18.1±0.2、18.5±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2、26.0±0.2和28.2±0.2度处具有特征峰。本工艺选择合适的溶剂，降低多奈哌齐的溶解度，避免多奈哌齐的重结晶和晶型转化。

25、当使用水作为溶剂时，盐酸多奈哌齐完全溶解，转化为无定形形，并在工艺过程中保留无定形，该工艺下得到的口溶膜稳定性差，在稳定性研究中杂质会迅速增长，此外，处于无定形的多奈哌齐在储存期间容易重结晶为结晶状态，并使得膜的外观发生变化，出现结晶斑点。

26、在步骤(a)和(c)中，为了保持盐酸多奈哌齐在膜中处于稳定的结晶状态，发明人选择了水和乙醇或甲醇等有机溶剂的组合来制备载药层悬浮液和背衬层混悬液。所选择的溶剂可以使所有材料分散或完全溶解并形成均匀的混悬液。在一个实施例中，使用了70-95％w/w的乙醇或甲醇作为制备载药层的配液溶剂。在一个实施例中，使用了30-70％w/w的乙醇或甲醇，或30-60％w/w的乙醇作为制备背衬层的配液溶剂。

27、在步骤(a)和(c)中，可在混悬液中加入甜味剂、矫味剂和/或着色剂以制备悬浮液。

28、在步骤(b)和(d)中，干燥温度为约40-100℃，优选为50-80℃。

29、适用于该工艺的基材包括聚对苯二甲酸乙二酯(pet)，聚丙烯树脂(pp)和聚甲基戊烯树脂(tpx)。

30、在步骤(e)之后，将双层膜切割成合适的尺寸和形状，然后进一步包装。本发明的盐酸多奈哌齐口溶膜长约1-4cm，宽约1-4cm；优选长度约1-3cm，宽度为1-3cm。

31、在载药层和背衬层中使用一种或多种疏水材料，并在制膜过程中使用适当的溶剂，确保盐酸多奈哌齐处于低溶解状态，并使盐酸多奈哌齐在载药层中保持结晶状态，使制备得到的口溶膜拥有更好的稳定性。此外，结晶状态的多奈哌齐的溶解速率比无定形形式的溶解速率慢，处于无定形的多奈哌齐在患者的口腔中能够迅速溶解并释放，患者在吞咽唾液之前能立即感到强烈的苦味。结晶状态的多奈哌齐在患者的口腔中溶解缓慢，这使得患者在吞咽时，大部分多奈哌齐仍处于未溶解的混悬细颗粒状态，最大限度避免因多奈哌齐在口腔中溶解而产生的苦味。

32、本发明提供了一种新的多奈哌齐给药剂型，用于治疗阿尔兹海默症，具有使用方便，起效快，更适合阿尔兹海默症患者使用的特点。多奈哌齐可显着改善患者记忆力、注意力、提高与他人互动、说话和进行规律的日常活动的能力，还可以显著减缓阿尔茨海默病患者的思考和记忆能力的丧失进程。

33、本发明的口溶膜通过将药物制剂放在患者口中的舌头上、在少量唾液下迅速崩解后和唾液一起被吞咽到胃肠道中进一步溶解释放后被吸收。本发明的盐酸多奈哌齐的吸收不受食物和是否饮水的影响。

34、由于本发明的口溶膜的表面积大，能够在少量唾液下迅速崩解，因此患者无需饮水即可顺利口服，口溶膜还特别适合于具有高比例的具有吞咽困难的阿尔兹海默症患者人群使用，口溶膜具有优良的使用体验，方便各类人群的携带和使用。