一种盐酸氟桂利嗪胶囊及制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种盐酸氟桂利嗪胶囊及制备方法。

背景技术：

1、盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂，能够阻滞过量的钙离子跨膜进入细胞内，防止细胞内钙负荷过量，缓解血管痉挛；主要用于治疗脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞，高血压所致的脑循环障碍，脑出血，蛛网膜所致的脑循环障碍，脑循环障碍所致的精神神经症状；也可用于防治晕动病、头晕、耳鸣、顽固性荨麻疹，支气管扩张咯血、偏头痛、癫痫等。

2、目前，盐酸氟桂利嗪固体药剂的稳定性不好，长期储存时，活性成分含量降低，杂质含量升高，有效成分的溶出度会明显下降，影响用药安全及用药药效。因此，提高盐酸氟桂利嗪药品稳定性，延长储存时间的同时保证高质量药效溶出度，是一直需要解决的问题。

3、目前市场上，为了提高溶出度，有将盐酸氟桂利嗪粉碎成微细粉的方案，有采用聚乙二醇分散后冻干粉碎，有采用n，n-二甲基甲酰对盐酸氟桂利嗪进行重结晶。上述方法在刚制备或短期储存时能够在一定程度上提高溶出度，但对于长期储存效果体现仍然不佳，目前提高盐酸氟桂利嗪药品稳定性，延长储存时间的同时保证高质量溶出度，仍是一直需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有盐酸氟桂利嗪固体制剂长期保存后质量不稳定，长期储存溶出度降低的问题，本发明提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊及制备方法，设计盐酸氟桂利嗪和预胶化淀粉两种成分进行造粒，最大程度上减少颗粒成分种类，长期储存最大限度的保持不会影响盐酸氟桂利嗪性质。设计造粒颗粒进行两层包衣，内层包衣具有防水、防潮、抗裂性，保护颗粒成分不变质，另外还能保护颗粒不脱粉；外层包衣具有进一步防潮和防霉防腐性，进一步保护颗粒成分不变质。进而大幅延长盐酸氟桂利嗪的保质期，在长期储存时，有效成分溶出度不会大幅下降。其具体技术方案如下：

2、一种盐酸氟桂利嗪胶囊，胶囊中的颗粒剂主要成分包括盐酸氟桂利嗪5～10份和预胶化淀粉30～40份；其特征在于，颗粒剂为两层薄膜包衣颗粒剂，采用胶囊封装制备固体胶囊剂。

3、上述技术方案中，所述盐酸氟桂利嗪为新制备的盐酸氟桂利嗪。

4、一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，用于制备上述一种盐酸氟桂利嗪胶囊，方法包括如下步骤：

5、s1：将盐酸氟桂利嗪和预胶化淀粉原料分别进行气流粉碎，得到粒度小于2um的微米级或纳米级粉末；然后按盐酸氟桂利嗪∶预胶化淀粉＝(5～10)∶(30～40)的质量配比，进行气流混合均匀，得到混合粉体。

6、s2：按纯化水∶聚乙烯吡咯烷酮∶无水乙醇＝100∶(3～15)∶(8～15)的质量配比，混合均匀制成喷雾剂。

7、s3：将混合粉体和喷雾剂采用流化喷雾造粒的方法，进行造粒，参数为：喷雾剂的进温20～30℃，喷雾速度0.2～0.3l/min，雾化压力为0.2～0.4mpa，干燥温度50～55℃，得到粒径为0.5mm以下的造粒颗粒。

8、s4：将造粒颗粒与内层薄膜包衣剂采用流化喷雾的方法，进行包衣，参数为：内层薄膜包衣剂的进温20～30℃，内层薄膜包衣剂的喷雾速度0.5～0.8l/min，雾化压力为0.2～0.3mpa，干燥温度35～40℃；烘干后得到一次包衣颗粒剂。

9、s5：将一次包衣颗粒剂与外层薄膜包衣剂采用流化喷雾的方法，进行包衣，参数为：外层薄膜包衣剂的进温35～40℃，喷雾速度0.3～0.4l/min，雾化压力为0.1～0.3mpa，干燥温度45～55℃；烘干后得到二次包衣颗粒剂，最后再进行液氮冻干，采用胶囊封装得到盐酸氟桂利嗪胶囊。

10、上述方法的s4中，内层薄膜包衣剂的预混剂组成质量份数包括复合成膜剂30～50份、附着剂0.1～2份、防潮剂0.5～2份、抗裂剂0.2～2份，助流剂2～5份和增塑剂8～12份；复合成膜剂的组成质量比为羟丙甲纤维素∶聚乙烯醇∶共聚维酮∶β-环糊精＝(2～6)∶(1～3)∶(1～2)∶(0.01～0.1)；附着剂为聚乙烯吡咯烷酮；防潮剂为硅藻土；抗裂剂为纳晶纤维素ncc；助流剂为滑石粉；增塑剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇300或聚乙二醇400；预混剂采用纯化水稀释溶解得到内层薄膜包衣剂，质量浓度为5～15％。

11、上述方法的s5中，外层薄膜包衣剂的预混剂组成质量份数包括羟丙甲纤维素20～30份、聚乙烯醇10～15份、玉米淀粉10～20份，附着剂0.1～2份、助流剂2～5份、增塑剂8～12份和药用防腐剂0.1～0.3份；附着剂为聚乙烯吡咯烷酮；助流剂为滑石粉；增塑剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇300或聚乙二醇400；预混剂采用纯化水稀释溶解得到外层薄膜包衣剂，质量浓度为5～10％。

12、本发明的一种盐酸氟桂利嗪胶囊及制备方法，与现有技术相比，有益效果为：

13、一、本发明设计盐酸氟桂利嗪与预胶化淀粉作为主要原料进行造粒，造粒的物质成分种类少，不含乳糖、硬脂酸镁等其它成分，在储存后不会影响盐酸氟桂利嗪性质，避免发生快速变质，能够延长储存时间。

14、二、本发明设计预胶化淀粉配合聚乙烯吡咯烷酮的粘度进行造粒，能够减少聚乙烯吡咯烷酮的用量，并且根据原料性质设计造粒参数以及造粒原料的粒度，能够达到造粒效果，减少聚乙烯吡咯烷酮的用量也能够很好的保持不影响盐酸氟桂利嗪性质，保证储存时间。颗粒造粒后，不会像压片那样紧实，因此，在服药时，预胶化淀粉能够快速吸水崩解，从而快速释放盐酸氟桂利嗪，促进吸收。

15、三、本发明设计造粒颗粒采用内层薄膜包衣剂进行包衣，一方面，由于减少聚乙烯吡咯烷酮用量的造粒颗粒表面粘性不高，容掉粉松散，因此设计了特殊的包衣步骤，以及设计了包衣剂的成分，该内层薄膜包衣剂的成分能够很好的对造粒颗粒的表面紧实性进行巩固，不会发生表面脱粉现象。尤其是共聚维酮、β-环糊精和纳晶纤维素ncc的加入能够提高包衣表面韧性，防水、抗裂；添加硅藻土具有吸水性，具有很好的防水、防潮性；几种成分的结合作用，不但能够保护造粒颗粒不脱粉，而且能够很好的保证造粒颗粒与外界空气隔绝，防潮，防霉，进而大幅延长盐酸氟桂利嗪的保质期，在长期储存时，有效成分溶出度不会大幅下降。

16、四、本发明设计依次包衣颗粒进行二次包衣，外层包衣能够进一步阻隔潮气和细菌，防霉、防潮，延长颗粒保质期。另外，由于两层薄膜包衣较厚，会影响药物释放速度，因此在外层薄膜包衣剂中添加了玉米淀粉，在服药后，玉米淀粉能够加快包衣崩解溶解速度，有效解决了两层薄膜包衣会造成延缓药物释放速度的问题。

17、五、本发明针对颗粒性质和包衣剂的成分设计了包衣参数，能够很好的制备成薄而致密的薄膜包衣层，具有很好的保护性。

18、六、两层包衣层之间容易发生分离剥落，本发明设计内层包衣剂添加β-环糊精和纳晶纤维素ncc结合外层包衣剂添加玉米淀粉，还能够提高内、外包衣层的结合牢固性。

19、七、本发明为了防止包衣烘干不彻底，影响长期储存稳定性，在包衣烘干后进行液氮冻干，进一步提高盐酸氟桂利嗪储存稳定性。

20、综上，本发明设计盐酸氟桂利嗪和预胶化淀粉两种成分进行造粒，最大程度上减少颗粒成分种类，长期储存最大限度的保持不会影响盐酸氟桂利嗪性质。设计造粒颗粒进行两层包衣，内层包衣具有防水、防潮、抗裂性，保护颗粒成分不变质，另外还能保护颗粒不脱粉；外层包衣具有进一步防潮和防霉防腐性，进一步保护颗粒成分不变质。进而大幅延长盐酸氟桂利嗪的保质期，在长期储存时，有效成分溶出度不会大幅下降。