乙酰丙酸茚满酯在预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病中的用途的制作方法

本发明涉及一种新型的乙酰丙酸茚满酯化合物或含有其的药物组合物在预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病中的用途。

背景技术：

1、肌肉萎缩(muscle atrophy and wasting)[1,2]是指因各种原因引起的横纹肌肌肉体积较正常缩小，肌纤维变细甚至消失。临床表现主要为肌无力、肌张力低下或强直、肌萎缩或肥大、腱反射减低或消失，不伴有感觉障碍和肌束震颤。与肌肉萎缩相关的疾病包括肌源性肌萎缩、废用性肌萎缩、老年性肌萎缩、神经源性肌萎缩。

2、肌源性肌萎缩主要指肌肉本身病变而导致的肌肉萎缩，包括进行性肌营养不良、多发性肌炎、萎缩性强直、分泌性肌病。以进行性肌营养不良较常见。进行性肌营养不良(muscular dystrophy，md)是一组原发于肌肉组织的遗传病，多有家族史；临床特点是缓慢起病，进行性加重的肌肉萎缩与无力；主要累及肢体近端肌肉，极少数为远端；腱反射消失，肌肉假性肥大[3]。md患者血清肌酸磷酸激酶(ck)水平显著升高。md患者肌电图表现为肌源性损害：插入电位出现自发电位和纤颤电位，正锐波增多，或有肌强直样电位；轻度肌收缩时运动单位电位平均时限缩短，多相电位增多，波幅降低；重度肌收缩时呈干扰型放电，但波幅低。md的肌肉组织活检可观察到：肌纤维横纹消失、粗细不等、由多角形变为圆形、萎缩的小纤维混杂在正常体积或肥大的肌纤维中呈镶嵌式分布；肌膜核增多、致密深染、链状排列、胞核内移；肌纤维间质胶原增多；有脂肪细胞浸润；少见炎细胞浸润[4]。根据患者肌肉累及部位可分为很多类型[5]：杜氏(duchenne)型肌营养不良(dmd)、贝克(becker)型肌营养不良(bmd)、emery-dreifuss型肌营养不良(edmd)、肢-带型肌营养不良(lgmd)、面-肩-肱型肌营养不良(fshd)、肢端肌营养不良(dm)、眼咽肌型肌营养不良(opmd)等。另外，先天性肌营养不良(cmd)是出生后即发病的一类严重型肌营养不良；强直性肌营养不良(mmd)是肌强直性疾病伴有进行性肌无力和肌肉耗竭，远端肢体和面肌无力是主要临床表现，为一种多系统损害的肌病，伴有性腺萎缩、秃发、心脏和精神障碍。尽管已经克隆了各种类型肌营养不良的候选基因，但其发病机制尚不清楚。根据致病基因编码蛋白的功能特征，人们推测md发生机制可能有以下几个方面[6]：肌膜完整性破坏、细胞外基质与细胞骨架联系丢失、细胞骨架组织缺陷、肌纤维运动收缩障碍、结构蛋白糖基化受阻、蛋白降解异常、肌纤维再生能力减弱、肌细胞异常凋亡、细胞内特定信息传导通路中断等。面对这样一个发病机制复杂高度遗传异质性的肌病群，增加了寻找有效治疗靶点的难度。

3、老年性肌萎缩，也称为肌少症(sarcopenia)，是指伴随衰老进程出现的进行性的骨骼肌质量减少、肌肉力量和运动功能减弱。骨骼肌质量和力量在年轻的成年个体达到高峰。随着年龄增长，约40岁左右出现逐渐下降，骨骼肌质量和力量在50岁以后出现显著性降低，80岁以后骨骼肌质量和力量几乎降低到年轻时的50％以下[7,8]。老年性肌萎缩的病因与激素水平变化、蛋白质合成与分解失衡、神经-肌肉功能衰退及运动单位重组、线粒体染色体损伤、自由基氧化损伤及骨骼肌的修复机理受损、细胞凋亡、钙稳态失衡、热量和蛋白质摄入改变等相关。最近的研究表明，老年性肌肉萎缩与骨骼肌干细胞数量减少和功能改变密切相关。老年骨骼肌再生缺陷与骨骼肌干细胞功能障碍相关[9]。在骨骼肌衰老过程中，骨骼肌干细胞由静息状态进入到衰老前期，在再生与增殖的压力下，加速其老化过程[10]。老年小鼠体内2/3的骨骼肌干细胞都有缺陷，修复肌纤维和再生能力较低。这种缺陷与p38α和p38βmapk通路活性升高有关。对其中的p38α和p38β进行抑制，仍有功能的干细胞发生了快速的扩增，恢复了再生和修复受损骨骼肌的能力[11]。还有研究发现，随着骨骼肌干细胞的老化，jak/stat信号通路的活性会逐渐增加，最终导致干细胞发生功能衰退。老年小鼠中的jak-stat信号明显高于年轻小鼠。降低jak2或stat3的活性，能够在体外和体内显著刺激肌肉干细胞增殖，提高肌肉的再生能力[12]。因此，通过调控骨骼肌干细胞的功能为干预和治疗老年性肌肉萎缩带来希望。

4、废用性肌萎缩主要是由于骨折或上运动神经元系统病变或其他慢性病导致患者长期卧床，肌肉长时间不运动或很少运动，导致肌肉退化而出现萎缩。

5、神经源性肌萎缩是由于运动神经元和支配肌肉的周围神经病变引起的一组肌肉萎缩，主要指脊髓前角细胞及其发出的神经轴突等下运动神经元病变而导致的肌肉萎缩。临床主要表现为肌无力和肌萎缩症状，血清肌酸磷酸激酶(ck)、乳酸脱氢酶(ldh)均正常。针极肌电图检查表现为异常自发单位可有可无，运动单位电位时限增宽、波幅增高、位相增多、募集减少[13]。神经源性肌萎缩主要包括：肌萎缩侧索硬化症(als)、平山病(受累前臂及手掌肌肉萎缩)、脊肌萎缩症(双侧下肢肌肉萎缩)、腓骨肌萎缩症(双侧小腿萎缩)、重症肌无力(mg)。肌萎缩侧索硬化是一种运动神经元病，可能与基因突变有关，临床以非对称起病的肢体或发音及吞咽肌肉的肌肉萎缩和无力为特征，肌电图检查提示广泛的脊髓前角细胞病变。青少年单侧上肢远端肌萎缩症，也称“平山病”，病因不明，可能与颈段脊髓病变有关，临床上主要表现为一侧或双侧上肢远端肌萎缩，以手部小肌肉萎缩(骨间肌、鱼际肌)明显。腓骨肌萎缩症和脊肌萎缩症也是一种运动神经元病，均与遗传因素有关，在下肢均表现为肌肉萎缩，病变肌纤维为脂肪组织替代。重症肌无力是一种主要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病。

6、肌萎缩患者由于肌肉萎缩、肌无力而造成生活自理能力缺失[14]，肢体运动进行性加重，一些患者出现延髓麻痹症状，一些患者出现呼吸衰竭和心脏功能障碍，严重威胁患者的生命，也给社会带来严重的经济损失。这类疾病仍缺乏有效的药物治疗，存在着强烈的未满足的临床需求。

技术实现思路

1、本发明人通过一系列实验发现并证明乙酰丙酸茚满酯小分子化合物可以促进骨骼肌的损伤修复，改善mdx小鼠的肌营养不良和改善老年小鼠骨骼肌生理功能。而这一系列的功能是通过促进骨骼肌干细胞的不对称分裂实现的。

2、因此，本发明的目的提供式(i)所示的化合物或者含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物中的用途，

3、

4、在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述肌肉萎缩相关疾病包括肌源性肌肉萎缩、废用性肌肉萎缩、老年性肌肉萎缩、神经源性肌肉萎缩，优选肌源性肌肉萎缩和老年性肌肉萎缩。

5、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述肌源性肌肉萎缩为进行性肌营养不良(md)、先天性肌营养不良(cmd)或强直性肌营养不良(mmd)，其中所述进行性肌营养不良例如杜氏(duchenne)型肌营养不良(dmd)、贝克(becker)型肌营养不良(bmd)、emery-dreifuss型肌营养不良(edmd)、肢-带型肌营养不良(lgmd)、面-肩-肱型肌营养不良(fshd)、肢端肌营养不良(dm)、眼咽肌型肌营养不良(opmd)。

6、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述化合物通过促进骨骼肌干细胞不对称分裂，加速损伤和疾病下骨骼肌的修复，从而预防和/或治疗所述肌肉萎缩相关疾病。

7、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述药物组合物含有有效量的式(i)所示的化合物作为活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂。

8、本发明还提供一种用于增加肌肉或对抗肌肉萎缩的保健品，其包含如上所述的式(i)所示的化合物和保健品用赋形剂。

9、在本发明中，肌源性肌肉萎缩是指肌肉本身病变而导致的肌肉萎缩。包括各种类型的肌营养不良：杜氏(duchenne)/贝克(becker)型肌营养不良(dmd/bmd)、emery-dreifuss型肌营养不良(edmd)、肢-带型肌营养不良(lgmd)、面-肩-肱型肌营养不良(fshd)、肢端肌营养不良(dm)、眼咽肌型肌营养不良(opmd)、先天性肌营养不良(cmd)、强直性肌营养不良。

10、在本发明中，废用性肌肉萎缩是指由于骨折或上运动神经元系统病变或其他慢性病导致患者长期卧床，肌肉长时间不运动或很少运动，导致肌肉退化而出现萎缩。

11、在本发明中，老年性肌肉萎缩是指伴随衰老进程出现的进行性的骨骼肌质量减少、肌肉力量和运动功能减弱。骨骼肌质量和力量在年轻的成年个体达到高峰。随着年龄增长，约40岁左右出现逐渐下降，骨骼肌质量和力量在50岁以后出现显著性降低，80岁以后骨骼肌质量和力量几乎降低到年轻时的50％以下。

12、在本发明中，神经源性肌肉萎缩是指由于运动神经元和支配肌肉的周围神经病变引起的一组肌肉萎缩。主要包括：肌萎缩侧索硬化症(als)、平山病(受累前臂及手掌肌肉萎缩)、脊肌萎缩症(双侧下肢肌肉萎缩)、腓骨肌萎缩症(双侧小腿萎缩)等。

13、本发明所述的式(i)所示的化合物可以与药学上或生理学上可接受的载体或赋形剂一起被制备成药物组合物或保健品组合物。

14、“药物组合物”表示含有本文所述的式(i)所示的化合物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

15、“保健品”是具有特定保健功能的食品，即适用于特定人群使用，具有调节机体功能，不以治疗为目的的一类食品。

16、本发明所述的药物组合物或保健品可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、粉末剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊剂，或糖浆剂或酏剂。此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂、和润滑剂。这些片剂可以不包衣，或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

17、本发明所述的药物组合物或保健品也可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶解于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。

18、本发明所述的药物组合物或保健品还可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

19、本发明所述的药物组合物或者保健品，根据需要可以加入其它的药效成分、营养剂、载体等其它的任意成分。作为任意成分，可以添加结晶性纤维素、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物性和动物性脂肪、油脂、树胶、聚烷撑二醇等可药用的载体、粘合剂、稳定剂、溶剂、分散介质、增亮剂、赋型剂、稀释剂、ph缓冲剂、崩解剂、增溶剂、溶解辅助剂、等渗剂等各种制剂用配合成分。

20、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、本发明化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。