百里香酚在制备MCR-1酶抑制剂中的应用

本发明公开了百里香酚的一种新的用途，具体为百里香酚在制备mcr-1酶抑剂中的医用用途，属于医学制药。

背景技术：

1、产碳青霉烯酶的革兰氏阴性肠杆菌引发了严重的院内感染，特别是icu重症感染，几乎对临床一线抗生素全部耐药，死亡率极高。细菌多重耐药危机迫使沉寂多年的“老药”黏菌素重新回归临床，通过破坏细菌细胞膜的完整性呈现快速的杀菌效果，对该类耐药菌体外敏感性高达90％。然而随着黏菌素抗性基因mcr-1的发现及在全球迅速传播，应对上述重症感染的“最后一道”防线岌岌可危，mcr-1阳性菌株引发的感染性疾病将无药可用。截至目前，尚无有效的mcr-1抑制剂产品应用于临床。基于此，进一步研发新的安全有效的mcr-1抑制剂并应用于临床具有十分重要的意义。

2、百里香酚亦称为麝香草酚，是百里香(一种食用和药用植物)中提取的一种十分有价值的活性成分，亦可通过化学合成途径获取，具有多种药理活性，包括抗氧化、抗炎和抗血脂活性，在有效剂量范围内未见毒副作用报道，但目前国内外未见百里香酚在制备mcr-1抑制剂中的相关研究。

技术实现思路

1、本发明提供了一种百里香酚在制备mcr-1酶抑制剂中的医用用途，公开了百里香酚能够抑制mcr-1酶的活性，恢复黏菌素对mcr-1阳性革兰氏阴性菌的杀菌活性。

2、本发明所述的百里香酚，其分子式：c10h14o，分子量：150.22；

3、本发明所述的黏菌素包括多黏菌素b和黏菌素的硫酸盐，其分子式分别为：c55h96n16o13·h2so4和c52h100n16o17s；分子量分别为：1287.53和1253.51。

4、本发明通过棋盘法、时间-杀菌曲线法、体外酶活性试验、荧光光谱法验证百里香酚能够抑制mcr-1酶的活性，恢复黏菌素对mcr-1阳性肠杆菌的抗菌活性，试验所用肠杆菌主要包括mcr-1阳性大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌。通过细胞实验证明百里香酚协同黏菌素能有效保护细胞免受细菌的侵袭感染。进一步通过建立小鸡肠道感染模型证明百里香酚联用黏菌素对携带mcr-1的肠杆菌造成的肠道感染具有良好的治疗效果。

5、本发明的积极意义在于：提供了百里香酚在制备mcr-1酶抑制剂中的新医用用途，公开了百里香酚能够抑制mcr-1酶的活性，恢复黏菌素对mcr-1肠杆菌的杀菌活性。在进一步的体内治疗试验中，百里香酚联用黏菌素对mcr-1阳性肠杆菌引起的肠道感染等感染疾病具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。

技术特征：

1.百里香酚与黏菌素联合在制备治疗mcr-1阳性的肠杆菌引起的感染性疾病药物中的用途，其特征在于百里香酚可显著抑制mcr-1蛋白体外转移磷酸乙醇胺的活性。

2.根据权利要求1，百里香酚通过与mcr-1蛋白结合，影响其蛋白结构进而影响其体外活性。

3.根据权利要求1或2，百里香酚作为mcr-1抑制剂，能够恢复黏菌素对mcr-1阳性肠杆菌的杀菌活性。

4.根据权力要求1，百里香酚与黏菌素联合应用的制剂形式可以为胃肠道给药、非胃肠道给药的任何制剂形式。

技术总结
本发明涉及百里香酚在制备MCR‑1抑制剂中的应用，并通过棋盘法、时间‑杀菌曲线法、体外酶活性试验、荧光光谱法、细胞保护性试验证明百里香酚能恢复黏菌素对MCR‑1阳性肠杆菌(主要包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌)的抗菌活性。进一步通过建立雏鸡肠道感染模型证明百里香酚口服制剂联用黏菌素对能够产生MCR‑1的肠杆菌造成的感染具有良好的治疗效果，同时通过毒性实验证明百里香酚药物浓度在治疗剂量内无明显毒性。因此百里香酚作为MCR‑1抑制剂可以与黏菌素联用，恢复黏菌素应对超级耐药菌的活性,对开发抗MCR‑1阳性肠杆菌感染的新型给药方案具有重要意义。

技术研发人员：邓旭明,王建锋,徐蕾,周永林,盛秋双
受保护的技术使用者：吉林大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14