促进慢性伤口愈合的多功能缓释敷料及其制备方法与应用

本发明属于医药领域，涉及伤口敷料，具体涉及一种促进慢性伤口愈合的多功能缓释敷料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、慢性伤口如糖尿病性溃疡、创伤性溃疡、压疮等，在体内伤口愈合过程中，细菌感染或炎症是难以避免的，严重的皮肤损伤甚至可能危及生命。特别是糖尿病足溃疡(dfu)患者，高血糖可引起血管新生障碍，创面供氧不足，炎症因子大量释放，引起创面缺氧、细菌生长、炎症，导致炎症、败血症，甚至坏死。目前，对糖尿病足溃疡患者的治疗主要是清创、自体移植以及多种敷料的使用，但对创伤性缺氧、细菌感染、炎症产生的治疗相对单一，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发一种释放氧气、抗菌、抗炎、促进伤口愈合的伤口敷料。

技术实现思路

1、鉴于上述技术问题，本发明的目的在于提供一种促进慢性伤口愈合的多功能缓释敷料，该多功能缓释敷料为psc/tax@hkust-1复合水凝胶，其具有突出的氧释放特性以及抗炎、抗菌作用，显著促进创面愈合，在糖尿病等慢性伤口的治疗中具有很大的潜力。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种促进慢性伤口愈合的多功能缓释敷料，包括水凝胶、负载在水凝胶内的活性成分；所做的改进是，所述水凝胶为通过聚乙烯醇、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖和cao2 纳米粒子制得的psc释氧水凝胶；所述活性成分为tax@hkust-1纳米粒子，即：内腔掺入二氢槲皮素的铜金属有机骨架材料纳米粒子。

4、本发明还提供一种促进慢性伤口愈合的多功能缓释敷料的制备方法，该方法包括以下步骤：

5、步骤1、将二氢槲皮素掺入铜金属有机骨架材料的内腔，制备tax@hkust-1纳米粒子；

6、步骤2、将聚乙烯醇、海藻酸钠和羧甲基壳聚糖混合，制备pva/sa/cmcs混合水溶液；随后，加入cao2 纳米粒子制得psc释氧水溶液；最后，将tax@hkust-1纳米粒子水溶液加入到psc释氧水溶液中，采用循环冻融法制得多功能缓释敷料，所述多功能缓释敷料为psc/tax@hkust-1复合水凝胶。

7、作为本发明的优选，步骤1中tax@hkust-1纳米粒子的制备方法为：将铜基金属有机骨架材料纳米颗粒与浓度为100mg/ml的二氢槲皮素乙醇溶液混合，在黑暗中搅拌过夜；然后，将混合物静置，丢弃上清液，在真空条件下干燥，得到tax@hkust-1纳米粒子。

8、作为本发明的优选，步骤2中psc/tax@hkust-1复合水凝胶的制备方法为：将聚乙烯醇、海藻酸钠和羧甲基壳聚糖分别配制成10%、2%和4%的水溶液，以1.5:1:1的体积比混合制备pva/sa/cmcs混合水溶液；随后，加入cao2 纳米颗粒至1mg/ml浓度，室温搅拌均匀，制得psc释氧水溶液；然后，将浓度为4mg/ml的tax@hkust-1水溶液以1:3的体积比加入到psc释氧水溶液中，加入过程中搅拌；均匀后，将所得溶液倒入模具中，-20℃冷冻2小时，室温解冻1小时，循环重复2-3次，得到psc/tax@hkust-1复合水凝胶。

9、作为本发明的进一步优选，步骤1中铜基金属有机骨架材料纳米颗粒与二氢槲皮素的质量比为1:10。

10、作为本发明的进一步优选，步骤2中 cao2纳米粒子的制备方法为：将53g的cacl2·2h2o加入到200ml蒸馏水中，然后加入80ml，1m的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌；随后，将100ml的 h2o2滴加到混合物中，搅拌至观察到逐渐形成淡黄色沉淀物，溶液过滤，颗粒用氢氧化钠和蒸馏水分别洗涤；最后，洗涤后的颗粒在80℃下干燥，然后使用砂浆均质成粉末，得到cao2纳米粒子。

11、本发明在进行试验时，意外的发现，psc释氧水凝胶中添加hkust-1后，铜离子与o2协同作用可促进创面血管生成，psc/hkust-1组的血管数量明显多于psc/tax组，证明psc/hkust-1水凝胶能够促进新生血管的生成，加速伤口愈合；因此，psc/tax@hkust-1复合水凝胶、psc/hkust-1水凝胶可以在制备促进创面新血管生成的药物中应用；其中，所述psc/hkust-1水凝胶的制备方法为：将聚乙烯醇、海藻酸钠和羧甲基壳聚糖混合，制备pva/sa/cmcs混合水溶液；随后，加入cao2 纳米粒子制得psc释氧水溶液；最后，将浓度为2.4mg/ml的hkust-1水溶液加入到psc释氧水溶液中，采用循环冻融法制得psc/ hkust-1水凝胶。

12、本发明在进行试验时，意外的发现，psc释氧水凝胶中添加hkust-1后，铜离子的释放促进了新的胶原原纤维的形成，hkust-1与tax协同作用，通过增强胶原合成促进伤口重塑；因此，psc/hkust-1水凝胶可以在制备促进创面新的胶原原纤维生成的药物中应用，所述psc/hkust-1水凝胶的制备方法为：将聚乙烯醇、海藻酸钠和羧甲基壳聚糖混合，制备pva/sa/cmcs混合水溶液；随后，加入cao2 纳米粒子制得psc释氧水溶液；最后，将浓度为2.4mg/ml的hkust-1水溶液加入到psc释氧水溶液中，采用循环冻融法制得psc/ hkust-1水凝胶。

13、本发明的优点和有益效果：

14、（1）本发明提供的缓释敷料将tax和hkust-1加载到水凝胶中后，hkust-1释放的cu2+离子会与水凝胶中的海藻酸钠交联，进一步延缓了cu2+的释放，从而实现了理想的缓释特性；另外，由于hkust-1缓慢释放cu2+，铜离子的释放不仅有利于cao2的氧释放，还可以使复合水凝胶具有催化活性，这种活性使其能够分解h2o2并生成o2，使缓释敷料更持久和完全的释放氧，优化伤口缺氧环境，同时减少h2o2毒性的积累，避免对细胞或器官造成严重损害。

15、（2）本发明提供的缓释敷料中的tax是通过hkust-1的孔隙或hkust-1本身降解释放，具有良好的缓释效果，tax负载到水凝胶中后，水凝胶的抗氧化能力显著增强，促进了二氢槲皮素（tax）的持续释放，加速了糖尿病伤口的愈合。

16、（3）本发明提供的缓释敷料中tax和hkust-1协同抗菌，抗菌效果好，对大肠杆菌抑菌活性为90.93±3.17%，对金黄色葡萄球菌抑菌活性为88.88±2.35%，有效降低了细菌侵袭的危害。

17、（4）本发明提供的缓释敷料可抑制巨噬细胞、角质形成细胞、内皮细胞和基质细胞释放促炎细胞因子，减轻炎症反应，具有持久的抗炎、抗菌和产氧作用；而且，hkust-1的加入可促进血管和胶原蛋白的生成，tax的释放同样可促进新的胶原原纤维的形成，同时通过诱导内皮细胞增殖促进伤口愈合，hkust-1与tax协同作用，加速慢性伤口愈合。

18、（5）本发明提供的缓释敷料与血液接触安全，不存在溶血现象，不但无毒副作用，反而有利于细胞增殖，可促进细胞生长，提高整体活力，从而加速伤口愈合。

19、（6）本发明提供的缓释敷料表现出突出的氧释放特性以及抗炎、抗菌作用，显著促进创面愈合，在糖尿病等慢性伤口的治疗中具有很大的潜力。

20、（7）本发明提供的缓释敷料具有优异的粘弹性和良好的溶胀性能，可以粘贴在创伤处，吸收创伤渗出物，减少细菌感染，促进伤口愈合。

21、（8）本发明提供的制备方法可以将tax成功的加载到hkust-1的内腔中，且tax@hkust-1中tax的载药量高达81.94±2.60%。

22、（9）本发明在进行试验时，意外的发现，水凝胶中添加hkust-1后，铜离子与o2协同作用可促进创面血管生成，证明psc/tax@hkust-1复合水凝胶、psc/hkust-1水凝胶能够促进新生血管的生成，可以在制备促进创面新血管生成的药物中应用。

23、（10）本发明在进行试验时，意外的发现，水凝胶中添加hkust-1后，铜离子的释放促进了新的胶原原纤维的形成，psc/hkust-1水凝胶可以在制备促进创面新的胶原原纤维生成的药物中应用。