基于循环游离DNA指标的多发性骨髓瘤预后评估系统的制作方法

本发明属于多发性骨髓瘤预后评估领域，更具体地，涉及基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤(multiple myeloma，mm)是一组具有高度遗传异质性和临床异质性的恶性克隆性浆细胞疾病，是血液系统第二位常见恶性肿瘤，复发率高，目前仍无法治愈。现有研究表明，微小残留疾病(minimal residual disease，mrd)是多发性骨髓瘤复发的主要原因，已成为评估mm疗效和预后中极其重要的指标。

2、当前多发性骨髓瘤的mrd最新检测方法包括：二代测序(next-generationsequencing，ngs)、二代流式(next-generation flow cytometry，ngf)和pet-ct。测序及流式通过检测患者的骨髓细胞鉴定是否存在疾病残留，而pet-ct主要用于评估髓外病灶是否缓解。

3、尽管ngf和ngs极大提高了骨髓mrr检测的准确性及敏感性，但这些基于骨髓的技术仍存在局限性，既不能检测髓外疾病，反映mm的疾病完整信息，而且作为有创操作，不适合连续采样及动态随访。pet-ct具有良好的空间分辨性和敏感的骨骼显像技术，但缺乏标准化评估体系是其应用的主要限制因素。已有研究报道，骨髓mrd检测和全身成像技术(如pet-ct)相结合可以进一步提高mrd评估的准确性。但是，在真实世界中推广这两种方法的结合应用仍然面临诸多困难，一方面患者对有创检查及辐射效应的畏惧心理必然会增加随访的难度，另一方面无疑增加了患者的经济负担及社会医疗成本。

4、因此，亟待更高效、更敏感的方法来对mm患者的预后进行评估，有利于及时调整治疗方案，改善患者的病情。

技术实现思路

1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其目的在于发现血浆cfdna cnv是一个多发性骨髓的独立预后因素，可用于评估mm患者预后，基线时血浆cfdna cnv为阳性的mm患者相比为阴性的患者，其中位无进展生存期较短或3年总生存期较低，由于血浆cfdna cnv代表性好且灵敏度高，评估准确性高；尤其是患者治疗后，联合mrd和血浆cfdna cnv进行评估，准确性更高，由此解决现有基于特定区域骨髓侵入式检测mrd评估，其代表性较差，易出现假阴性、评估准确性较低的技术问题。

2、为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其包括数据获取模块和评估模块；

3、所述数据获取模块，用于获取患者基线时血浆cfdna cnv结果，并提交给评估模块；

4、所述评估模块，用于依据获取患者基线对应的血浆cfdna cnv结果，评估患者预后情况，按照如下方法预测：

5、基线时，血浆cfdna cnv结果为阳性的患者，预测其中位无进展生存期为30个月；

6、基线时，血浆cfdna cnv结果为阴性的患者，预测其中位无进展生存期大于34个月。

7、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，基线时，血浆cfdna cnv结果为阳性的患者，预测患者无进展生存期在[20，41]个月，其3年生存率在[68％，89％]；血浆cfdna cnv结果为阴性的患者，预测其3年生存率为100％。

8、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其所述数据模块，还用于获取患者接受异质治疗后血浆cfdna cnv结果，并提交给评估模块；

9、所述评估模块，用于依据获取的患者治疗后血浆cfdna cnv结果，评估患者预后的情况，按照如下方法预测：

10、当患者血浆cfdna cnv结果为阳性时，预测患者中位无进展生存期为27个月；

11、当患者血浆cfdna cnv结果为阴性时，预测患者中位无进展生存期大于46个月。

12、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其当治疗后患者血浆cfdna cnv结果为阳性时，预测患者无进展生存期在[20，35]个月，其3年生存率在[64％，88％]；当治疗后患者血浆cfdna cnv结果为阴性时，预测该患者3年生存率在[86％，100％]。

13、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其所述获取患者接受异质治疗后血浆cfdna cnv为获取诱导治疗两个周期、四个周期和六个周期结束时的血浆cfdna cnv结果。

14、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其特征在于，所述数据获取模块，还用于获取患者治疗后的mrd检测结果，并提交给评估模块；

15、所述评估模块，依据获取患者治疗后的mrd和血浆cfdna cnv结果，评估患者预后情况，具体按照如下预测：

16、当患者mrd和血浆cfdnacnv结果均为阴性时，预测患者中位无进展生存期大于43个月；

17、当患者mrd为阴性而血浆cfdna cnv为阳性时，预测患者中位无进展生存期大于35个月；

18、当患者mrd为阳性而血浆cfdna cnv为阴性时，预测患者中位无进展生存期为47个月；

19、当患者mrd和血浆cfdna cnv结果均为阳性时，预测患者中位无进展期为19个月。

20、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其当患者mrd为阳性而血浆cfdna cnv为阴性时，预测患者无进展生存期在[21，50]个月；当患者mrd和血浆cfdna cnv结果均为阳性时，预测患者无进展生存期在[7，32]个月。

21、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其所述评估模块，还按照如下方法预测：

22、当患者mrd和血浆cfdna cnv结果均为阴性时，预测患者3年生存率为100％；

23、当患者mrd为阴性而血浆cfdna cnv为阳性时，预测患者3年生存率为81％；

24、当患者mrd为阳性而血浆cfdna cnv为阴性时，预测患者3年生存率为90％；

25、当患者mrd和血浆cfdna cnv结果均为阳性时，预测患者3年生存率为65％。

26、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其所述cfdnacnv结果按照如下方法判断：

27、|z|≥3即cfdna cnv为阳性，|z|＜3即cfdna cnv为阴性；

28、其中相对覆盖度z-score按照如下计算：

29、

30、式中vtumor为肿瘤样本的归一化测序覆盖率，average(vcontrol)为同一基因组区域内健康对照样本的归一化测序覆盖率均值；stdev(vcontrol)为健康对照样本该区间覆盖的标准差。

31、优选地，所述基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，其所述治疗后血浆cfdna cnv结果为阳性包括治疗期间任一或多个时间点cfdna cnv检测结果为阳性；治疗后血浆cfdna cnv结果为阴性为治疗期间血浆cfdna cnv检测结果均为阴性。

32、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，由于本发明提供的基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，能够取得下列有益效果：

33、本发明提供的基于循环游离dna指标的多发性骨髓瘤预后评估系统，是基于患者在基线时或治疗后血浆cfdna cnv结果进行预后评估，相比现有中期ngfc-mrd分析，血浆cfdna cnv分析代表性更好且灵敏度高，能够准确评估mm患者早期复发和预后评估，利于尽早识别复发率较高的患者或者预后较差的患者，进而及时调整治疗方案，尽量延长患者生命。

34、进一步地，本发明提供的预后系统，还可基于治疗期间患者血浆cfdna cnv动态变化，预测患者后期进展或中位无进展生存期和总生存期，尤其是联合mrd共同评估预后，适用性广且预后评估准确性更高。