用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌

本发明涉及一种用于吸入式化学疗法的药盒以及该用于吸入式化学疗法的药盒在针对肺癌的多联疗法和治疗处理中的用途。

背景技术：

1、肺癌是世界上患病率和死亡率最高的癌症。在大多数情况下，肺癌在晚期被诊断。因此，患者经常在肺或其他器官中已经出现转移，即肺外转移。治疗模式大多联合应用，并且由外科手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法和免疫疗法组成。

2、高达60％的肺癌患者使用化学疗法，主要是在疾病的晚期。当前，化学疗法通过静脉注射或口服施用，即全身施用途径，即全身化学疗法。由于(i)生物体内化学治疗剂的广泛分布、以及(ii)缺乏对癌细胞的选择性，化学治疗导致严重的全身毒性。因此，肿瘤学家迫切需要新的更有效的且耐受性更好的治疗方法。

3、化学疗法实际上是通过最大程度地减少化学疗法产生的不可逆毒性副作用和不良副作用来寻找要施用的抗肿瘤剂的最大量。

4、因此，可预见具有非常复杂的治疗方案，将通常非常不同的治疗模式和行为(例如外科手术)与第一周期放射疗法联合，然后进行复合多周期抗肿瘤剂注射或静脉输注，其对于每个周期可以相同或不同并且根据对所述治疗方案的应答以及在患者身体上发现的副作用进行调整。

5、每种抗肿瘤剂或分子均具有剂量限制性毒性(dlt)，诸如肾毒性、神经毒性……，这需要在治疗方案中引入休息期，从而使患者身体在非不可逆时从不良副作用中恢复。

6、进一步地，抗肿瘤剂具有半衰期，其直接确定药物作用的持续时间。半衰期是体内药物的浓度或量减少一半所需的时间。抗肿瘤剂的半衰期通常在12小时至36小时之间，这可能较短，因为其代表人体对抗肿瘤剂的有益作用的暴露时间。

7、然而，由于抗肿瘤剂的dlt，在几个施用期(即周期)内的施用剂量的量仍然受到限制，并且应当如前所述地通过间歇期而彼此分开(例如，参见us 2007/0065522-§0010)。

8、半衰期与剂量限制性毒性的组合、再加上当通过注射或静脉输注施用抗肿瘤剂时的情况，有效到达实体瘤部位的抗肿瘤剂的浓度较低，对肿瘤本身的作用有限，并且对患者身体的全身毒性较高。

9、抗肿瘤剂的另一限制是累积剂量，其是由于人体的相同部位或整个身体反复暴露于抗肿瘤剂而产生的总剂量。

10、对于通过静脉途径施用的顺铂，在4至6个周期内的累积剂量是300mg/m2(按人体的m2)。

11、这些考虑促使研究人员开发出更具针对性的疗法和现场注射/输注法。

12、一种方法是通过肺部途径、即通过吸入来递送化学疗法(例如参见us 2007/0065522)。吸入允许将高剂量药物直接施用到肺肿瘤，而无需预先在机体内分布。因此降低了严重的全身毒性。

13、然而，也可能发生与肺部途径有关的局部不良反应，这取决于候选药物、其配制品以及相关的吸入装置。此外，除了在临床前评估和临床评估中获益/风险比均未大幅改善之外，较高的财务成本(由于用以限制环境污染的特定的医院设施和吸入流程)也使得在肺肿瘤治疗中未充分利用肺部途径。

14、虽然通过肺部途径递送的化学疗法可能会提供强有力的见解，但仍需要提供可以改善临床前评估和临床评估中的获益/风险比的候选药物，并且易于提供化学疗法的益处将会超过副作用且同时改善生活质量的候选药物。

15、吸入疗法的类型不同，并且人们可以按将活性物质递送到呼吸道的不同方式将雾化器与吸入器区分开。吸入器也可以是不同类型的，并且干粉吸入器(dpi)是其中之一。

16、与雾化器相比，干粉吸入器(dpi)非常适合于化学疗法。它们允许直接将高剂量的活性物质以及水溶性差的化合物(即癌症中的大多数化学治疗剂)施用到肺部。此外，dpi限制了气雾剂对环境的污染，这是因为(i)气雾剂仅由患者的吸入气流激活和驱动，以及(ii)呼出的药物剂量可忽略不计。最后，dpi可以被设计为是单次使用的一次性装置。

17、然而，常规的速释dpi配制品可能会导致在肺中的停留时间太短以及局部耐受性差。这些可能是由于肺部沉积后药物颗粒快速溶解以及肺液中的抗癌药物的高峰值浓度引起的。

18、因此，需要开发用于化学疗法的肺部途径，并且深度适合当前的在临床试验中使用的吸入装置和配制品，以向荷瘤肺部递送有效的抗癌治疗剂。

19、在那样的背景下，开发了具有高载药量和高细颗粒分数的基于顺铂的控释dpi配制品(levet等人，int j pharm[国际药学杂志]2016)。这些配制品呈现出控释以及延长的肺积存能力，导致全身分布较低(levet等人，int j pharm[国际药学杂志]2017)。根据该文献，在肺癌小鼠模型中，这种方法导致的体内肿瘤应答与半剂量静脉方案[剂量(分别为1.0mg/kg对比0.5mg/kg)]相当。静脉方案对于肺外转移效果良好，而吸入顺铂似乎对原发性肺肿瘤更有活性。

20、还开发了由基于紫杉醇的纳米载剂构成的dpi配制品，其在肺中的停留时间增加、全身分布受限、并且通过靶向叶酸受体(fr)而特异性地针对肺癌细胞(rosière等人，int jpharm[国际药学杂志]2016；rosière等人，mol pharm[分子药理学]，2018)。fr(尤其是fr-a)在许多肺肿瘤(即超过70％的腺癌)的癌细胞表面上过量表达，并且是一种很有前景的靶向肺癌的膜受体。在肺癌小鼠模型中，与静脉(紫杉醇的商品形式)联合使用fr靶向吸入治疗观察到的存活率明显高于单独静脉。

21、继续，尽管使用dpi化学疗法在药物动力学特征和安全性方面取得了令人鼓舞的临床前结果，但疗效仍然相当有限。

技术实现思路

1、本发明通过提供一种用于吸入式化学疗法的药盒来解决这些缺点中的至少一部分缺点，该药盒例如用于多联疗法。

2、根据本发明的药盒的特征在于其包括：

3、a)一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉，其含有至少一种抗肿瘤剂与脂质基质以及任选的一种或多种赋形剂，诸如聚乙二醇化赋形剂和/或载剂，该抗肿瘤剂选自由诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂以及奈达铂等铂类药物组成的组，

4、b)一系列一次性干粉吸入器装置，其中，

5、i)每个密封包装的单次治疗剂量具有关闭状态和打开状态，

6、ii)每个一次性干粉吸入器装置具有关闭位置和任选的打开位置，

7、iii)每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置中的一个一次性干粉吸入器装置中，并且

8、iv)每个单次一次性干粉吸入器装置被提供为在每个密封包装的单次治疗剂量变为所述打开状态之前或即刻处于所述关闭位置。

9、术语“一种或多种赋形剂”，其指的是选自以下各项的化合物：糖醇；多元醇(诸如山梨醇、甘露醇和木糖醇)；结晶糖，包括单糖(诸如葡萄糖、阿拉伯糖)和二糖(诸如乳糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖、海藻糖、麦芽糖醇)；无机盐(诸如氯化钠和碳酸钙)；有机盐(诸如乳酸钠、磷酸钾或磷酸钠、柠檬酸钠、尿素)；多糖(诸如右旋糖酐、壳聚糖、淀粉、纤维素、透明质酸及其衍生物)；寡糖(诸如环糊精和糊精)；二氧化钛；二氧化硅；硬脂酸镁；卵磷脂；氨基酸(诸如亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸)；氨基酸的衍生物(诸如乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜)；月桂酸或衍生物(诸如酯和盐)；棕榈酸或衍生物(诸如酯和盐)；硬脂酸或衍生物(诸如酯和盐)；芥酸或衍生物(诸如酯和盐)；山萮酸或衍生物(诸如酯和盐)；硬脂酰富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；磷脂酰胆碱；磷脂酰甘油；天然和合成的肺表面活性剂；月桂酸及其盐(诸如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁)；甘油三酯糖酯；磷脂；胆固醇；滑石。

10、在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐或乳糖。

11、在某些优选实施例中，赋形剂是磷脂或胆固醇。

12、在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、透明质酸、乳糖、磷脂或胆固醇。

13、在某些优选实施例中，赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、磷脂或胆固醇。

14、在某些实施例中，所述至少一种赋形剂是载剂。

15、术语“密封包装的单次剂量”，指的是在本发明的意义上将呈吸入用干粉形式的肿瘤剂的密封包装的单次剂量填充在胶囊(例如hpmc或明胶胶囊)中或密封在泡罩(例如铝-铝泡罩)中或直接填充在泡罩中，这是密封剂量，即密封包装的单次剂量。当将呈吸入用干粉形式的肿瘤剂的密封包装的单次剂量填充在胶囊中时，密封包装的单次剂量的关闭状态是指胶囊关闭且泡罩关闭、或胶囊关闭且泡罩打开。当胶囊出于吸入目的而打开时，即例如在孔口被刺破时，密封包装的单次剂量处于打开状态。

16、在本发明的意义内，所述一个一次性干粉吸入器装置是基于胶囊或基于泡罩的装置，其在使用后(即在密封包装的单次剂量已经处于打开状态之后，例如在患者单次剂量施用之后(优选地由护士或医务人员协助))密封。

17、可以通过避免重新打开、封盖药物出口、通过单向阀堵塞任何空气出口、或在使用后将装置简单地引入密封袋中来对装置进行密封。

18、所述一个一次性干粉吸入器装置具有特定的使用程序以限制其使用过程中污染，并且在使用后被密封包装(例如包含在密封袋中)以便采用适当的程序作为废物被清除。

19、优选地，本发明的一次性干粉装置是基于泡罩的一次性单次剂量装置，该装置在关闭位置被密封包装(例如包含在密封袋中)并且已经包含了在所述关闭状态下填充在泡罩中的单次药物剂量。密封包装的单次剂量仅在其使用前(例如通过刺破或打开泡罩)达到其打开状态，因此患者可以如前所述在清除装置之前吸入泡罩内部包含的剂量。可以在使用之前和/或之后将装置包装在其中的密封袋可以相同或不同。

20、在根据本发明的另一个优选变型中，呈包含单次剂量的泡罩形式的密封包装的单次剂量和基于泡罩的一次性干粉装置均是分别紧密地(密封地)包装的，并且仅在施用前将泡罩插在装置中。

21、在根据本发明的另一优选变型中，优选地，本发明的一次性干粉装置是基于胶囊的一次性单次剂量装置，该装置在关闭位置被密封包装(即包含在密封袋中)并且已经包含了在所述关闭状态下填充在胶囊中的单次剂量。密封包装的单次剂量仅在其使用前(例如通过刺破或打开胶囊)达到其打开状态，因此患者可以如前所述在清除装置之前吸入胶囊内部包含的剂量。可以在使用之前和/或之后将装置包装在其中的密封袋可以相同或不同。

22、在根据本发明的又另一个优选变型中，呈包含单次剂量的胶囊形式的密封包装的单次剂量和基于胶囊的一次性紧密干粉装置均是分别紧密地(密封地)包装的，并且仅在给药前将胶囊插在装置中。

23、根据本发明，当密封包装的单次剂量处于关闭状态时，基于胶囊的装置可以处于部分打开/关闭位置。然而，一旦基于胶囊的装置在将胶囊插入之后由患者/护士关闭，则该装置肯定是关闭的(即，不可能再次打开该装置)，并且胶囊是打开的以使密封包装的单次剂量处于打开状态，因此患者可以如前所述在将胶囊与基于胶囊的装置一起清除之前吸入胶囊内部的剂量。

24、这样再次允许在使用过程中限制抗癌药物对于患者、护士和环境的污染(即，重新打开装置以去除被刺穿/打开的胶囊，多次重复使用包含细粉的同一装置等)。

25、在根据本发明的还另一个替代方案中，密封包装的单次剂量(即在所述关闭状态下包含单次治疗剂量的胶囊)和基于胶囊的一次性干粉吸入器装置是分别紧密地(密封地)包装的。仅在施用所述剂量之前将胶囊插在装置中。可以由患者/护士打开装置，以允许填充胶囊。一旦胶囊在关闭状态下适当地放置在装置胶囊装载室中，基于胶囊的装置就被关闭，并且胶囊的打开引起装置的最终关闭。再有，装置应该是一次性的，并且在单次使用后进行包装，优选地是在将装置上的盖子(盖子密封位置)放在特定的密封袋中之后再包装，以便作为废物被清除。

26、无论根据本发明使用的一次性装置和密封包装的单次剂量是何种类型，当装置被激活时(例如，通过刺破/打开胶囊或泡罩)，患者的吸入程序都可以执行一次或依次重复一或两次，以确保吸入装置中包含的全部剂量。

27、本发明通过提供一种用于吸入式化学疗法的药盒(该药盒包括至少一种抗肿瘤剂的一系列密封包装的治疗剂量以及一系列一次性干粉吸入器装置)允许进行在周围大气中的环境污染方面完全安全的化学疗法，从而极大地增加患者的舒适度并且为门诊治疗和/或家庭治疗提供了许多可能性。

28、根据本发明实际上已经预见了一种药盒，该药盒包括至少一种抗肿瘤剂的一系列密封包装治疗剂量连同一系列一次性干粉吸入器装置，其中至少一种抗肿瘤剂的每个密封包装的单次治疗剂量将会在新的清洁的一次性干粉吸入器装置中使用，从而由于针对至少一种抗肿瘤剂的每个密封包装的单次治疗剂量将使用新的一次性干粉吸入器装置而防止细胞毒性物质逸出到周围环境中。这意味着在其使用后，一次性干粉吸入器装置将被妥善且立即丢弃，以便随后隔离在容器中，以使细胞毒性废物被焚烧并对于下次使用，当预见的操作是将至少一种抗肿瘤剂的新的密封包装的单次治疗剂量引入一次性干粉吸入器装置中时，一次性干粉吸入装置从未接触过细胞毒剂，并且该操作不会造成周围大气的任何污染。这样允许患者在家中接受其治疗，因为极大地降低了在干粉吸入器的操作过程中在大气中具有细胞毒性抗肿瘤剂的风险。

29、根据本发明，预期这将极大地帮助患有肺癌的患者，因为已经认识到在医院环境中的长期和/或重复(多次)逗留对患者的恢复能力产生负面影响。

30、为了确保细胞毒性物质不会散布在周围大气中，一次性干粉吸入器装置具有打开位置和关闭位置，并且每个密封包装的单次治疗剂量均具有关闭状态和打开状态。

31、在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中，每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置的一个一次性干粉吸入器装置中，并且每个密封包装的单次治疗剂量还被提供为仅当所述一个一次性所述紧密干粉吸入器装置处于所述关闭位置时才变为所述打开状态。

32、这样允许确保在没有完全容纳在一次性干粉吸入器装置中并与周围环境隔离的情况下，至少一种抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量不会被打开。

33、优选地，在根据本发明的药盒中，所述密封包装的单次治疗剂量是胶囊或泡罩。

34、在根据本发明的药盒的优选实施例中，该脂质基质是纯甘油三酯或甘油三酯混合物，例如三硬脂酸甘油酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)或使用摇瓶法测量时log p值大于5、优选地在14至25之间、更特别地在18至25之间并且优选地是大约20的任何疏水性甘油酯衍生物。

35、根据本发明，所述脂质基质包括熔点温度高于或等于40℃、优选地高于或等于60℃、更优选地高于或等于75℃的纯甘油三酯或甘油三酯混合物。

36、在本发明的另一个优选实施例中，该聚乙二醇化赋形剂衍生自维生素e或磷脂，诸如生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)或二硬脂酰基磷酸乙醇胺聚乙二醇2000(dspe-mpeg-2000)。

37、有利地，在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件被提供为防止在所述激活器件移动到所述激活位置时所述密封包装的单次治疗剂量的取出。

38、在根据本发明的变型中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件具有打开位置以及被提供为防止取出该密封包装的单次治疗剂量的锁定位置，所述激活器件被提供为能够仅当所述锁定器件处于所述锁定位置时才移动到所述激活位置。

39、在根据本发明的另一个变型中，其中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括具有激活位置和静止位置的激活器件，所述一次性干粉吸入器装置包括关闭器件，该关闭器件被提供为特别是通过关闭该吸入通道来将外部环境与该一次性干粉吸入器装置的内部隔离。

40、在又另一个优选实施例中，所述一次性干粉吸入器装置是可立即使用的并且包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到装载室，该装载室包括所述一次性干粉吸入器装置内部的所述密封包装的单次治疗剂量。

41、在本发明的特定实施例中，所述密封包装的单次治疗剂量包括：呈干燥细粉形式的治疗剂量，其几何粒度分布(psd)d50低于或等于30μm，优选地低于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于5μm，并且几何粒度分布(psd)d90低于或等于60μm，优选地低于或等于30μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，并且更优选地低于或等于7μm，并且任选地，体积平均直径d[4,3]低于或等于40μm，优选地低于或等于20μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于6μm。

42、根据本发明，在优选实施例中，密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至100mg之间、优选地在3mg至80mg之间、更优选地在4mg至60mg之间、特别是在5mg至50mg之间、诸如在6至20之间、或在7至15之间、例如大约10mg的总粉末重量含量。

43、例如，如果抗肿瘤剂是顺铂，则密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至40mg之间、优选地在3mg至30mg之间、更优选地在4mg至20mg之间、特别是在5mg至15mg之间、例如在6mg至10mg之间的总粉末重量含量。

44、例如，如果抗肿瘤剂是卡铂，则密封包装的单次治疗剂量包括在10mg至100mg之间、优选地在15mg至80mg之间、更优选地在20mg至60mg之间、特别是在30mg至50mg的总粉末重量含量。

45、在根据本发明的另一优选实施例中，每个密封包装的单次治疗剂量包括在0.1mg至90mg之间、优选地在1mg至40mg之间的所述抗肿瘤剂。

46、例如，典型的密封包装的单次治疗剂量包括在0.5mg至35mg之间、优选地在1mg至30mg之间、特别是在2mg至25mg之间的所述抗肿瘤剂，诸如优选的密封包装的单次治疗剂量包含范围在3mg至15mg内的所述抗肿瘤剂，诸如范围在5mg至10mg内的所述抗肿瘤剂。

47、例如，如果所述抗肿瘤剂是顺铂，则典型的密封包装的单次治疗剂量包括在0.5mg至20mg之间、优选地在1mg至15mg之间、更优选地在2mg至10mg之间、特别是在3mg至5mg之间。

48、如果所述抗肿瘤剂是卡铂，则典型的密封包装的单次治疗剂量包括在2.5mg至80mg之间、优选地在5mg至60mg之间、更优选地在10mg至50mg之间、特别是在15mg至25mg之间。

49、进一步地，典型的密封包装的单次治疗剂量还可能包括抗肿瘤剂的混合物，每种抗肿瘤剂可能包括在0.5mg至50mg之间的量。

50、根据本发明，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.1mg至99.9mg、优选地在1mg至49mg之间的所述脂质基质。

51、优选地，根据本发明，密封包装的单次治疗剂量呈现出所述抗肿瘤剂和所述脂质基质之间的重量比：抗肿瘤剂/脂质基质包括在10/90与90/10之间，优选地在25/75与75/25之间，更优选地在30/70与70/30之间，特别是在40/60与60/40之间，例如大约50/50。

52、有利地，在本发明中，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.01mg至5mg、优选地在0.03mg至1mg之间的聚乙二醇化赋形剂。

53、在所附权利要求中提到了根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒的其他实施例。

54、本发明还涉及药盒在多联疗法中用于吸入式化学疗法的用途。

55、有利地，所述多联疗法包括选自由全身化学疗法(包括静脉输注和口服)、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合组成的组的一种疗法以及作为附加疗法的至少一个经吸入化学疗法。

56、静脉输注化学疗法可以由两种或更多种抗肿瘤剂(例如含铂双药)构成。

57、采用吸入式化学疗法可以安全地增加顺铂的累积剂量。当前静脉注射累积剂量为在4至6个周期内300mg/m2。

58、优选地，在使用根据本发明的药盒时，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法或免疫疗法，其被提供用于施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一种经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间内和/或在疗法的所述间歇期期间施用。

59、优选地，在使用根据本发明的药盒时，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在所述疗法之前一段时间内和/或在疗法的所述间歇期期间施用。

60、在本发明的含义内，该疗法通常可以口服或肠胃外施用。进一步地，所述至少一个经吸入化学疗法可以包括一系列可以顺序地或一起例如以混合物的形式施用的经吸入化学疗法。顺序地是指，一种化学疗法可以根据相同的用药方案或根据另一种用药方案而在另一种化学疗法之后施用或稍后施用。

61、根据本发明，优选地，所述施用期的延续时间少于一天，优选地在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从1周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天。

62、根据本发明，优选地，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。

63、根据本发明，优选地，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为在同一施用事件期间以抗肿瘤剂的一个或多个密封包装的单次治疗剂量的速率施用，其中施用相同的抗肿瘤剂或不同的抗肿瘤剂。当针对一个施用事件施用多于一个密封包装的单次治疗剂量(具有相同的抗肿瘤剂或具有不同的抗肿瘤剂)时，可以顺序地(一起)施用每种抗肿瘤剂的密封包装的单次剂量或间隔预定时间，诸如每2小时一个密封包装的单次剂量，3个密封包装的单次剂量形成一个施用事件。

64、根据本发明，可以预见的是，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用事件，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用事件，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用事件，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用事件，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。

65、如果所述间歇期是一周，则可以按1次、2次、3次、4次、5次或甚至7次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述间歇期之前按2次至5次或3次至5次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。

66、如果所述疗法之前的时间是一周，则可以按1次、2次、3次、4次、5次或甚至7次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述的疗法前一周之前按2次至5次或3次至5次抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。

67、如果所述间歇期是三周，则可以按抗肿瘤剂的每天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是15个剂量至21个剂量之间的抗肿瘤剂。任选地，则可以按抗肿瘤剂的每隔一天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是9个剂量至12个剂量之间的抗肿瘤剂。可替代地，则可以按抗肿瘤剂的每隔两天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约3周的间歇期是6个剂量至9个剂量之间的抗肿瘤剂。

68、如果在所述疗法之前的时间例如是2周，则可以按每周1个、2个、3个、4个、5个或甚至7个抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用经吸入化学疗法。优选地，可以到所述的疗法前的两周之前按每周2个至5个或3个至5个抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法。

69、典型的化学疗法方案可以是例如在治疗前2周的顺序，一次施用一系列周期，随后是3周间歇期。在这种情况下，可以在治疗前2周期间按一定频率(诸如每天或每两天一次抗包装的单次治疗剂量)施用至少一次吸入式化学疗法，在疗法的施用当日不施用并在间歇期期间再次施用，例如在疗法之后的同一天、几个小时后或甚至2或3天后立即开始，然后在间歇期的剩余时间内按抗肿瘤剂的每天一个肿瘤剂的密封密封包装的单次治疗剂量的频率施用。

70、类似地，如果所述间歇期是四周，则可以按抗肿瘤剂的每天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是20个剂量至28个剂量之间的抗肿瘤剂。任选地，则可以按抗肿瘤剂的每隔一天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是12个剂量至16个剂量之间的抗肿瘤剂。可替代地，则可以按抗肿瘤剂的每隔两天一个密封包装的单次治疗剂量的速率施用至少一个经吸入化学疗法，这意味着对于约4周的间歇期是8个剂量至12个剂量之间的抗肿瘤剂。

71、根据本发明，在用于吸入式化学疗法的药盒或用于吸入式化学疗法的药盒的用途的一个特定实施例中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前、期间或之后一段时间内、例如在所述恢复期期间或之后一段时间内施用，在恢复期期间通常不施用口服或胃肠外化学疗法。

72、有利地，在根据本发明的用于吸入式化学疗法的药盒中或在该药盒的用途中，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内以均等散布的方式施用。

73、在所附权利要求中提到了根据本发明的用途的其他实施例。

74、本发明进一步涉及一种针对肺癌的治疗处理，包括以下步骤：在多联疗法中施用至少一个吸入式化学疗法，所述多联疗法包括选自由以下组成的组的至少一种疗法：静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合，所述至少一个经吸入化学疗法是附加疗法。

75、有利地，在根据本发明的治疗处理中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法、激素疗法、靶向疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前和/或在所述的疗法间歇期期间施用。

76、有利地，在根据本发明的治疗处理中，所述疗法至少包括静脉输注或口服化学疗法或免疫疗法，被提供为施用一系列周期，每个周期包括施用期和间歇期，所述至少一个经吸入化学疗法被提供以在所述疗法之前和/或在所述的疗法间歇期期间施用。

77、优选地，在根据本发明的治疗处理中，所述施用期的延续时间少于一天，优选地延续时间在15分钟至6小时之间，优选地在30分钟至4小时之间，诸如在1小时至3小时之间，并且其中所述间歇期的延续时间是从2周至5周，优选地从2周至4周，更优选地在2.5周至3.5周之间，并且特别是约3周±2天。

78、更特别地，在本发明中，所述至少一个经吸入化学疗法被提供为按以下速率施用：在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前一段时间内和/或在所述间歇期期间每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前的所述一段时间内和/或在所述间歇期期间以均等散布的方式施用。

79、在根据本发明的变型中，所述多联疗法至少包括肿瘤消融手术、用于切除部分或整个荷瘤器官的消融手术、治愈性手术或放射疗法，随后是恢复期，所述至少一个通过吸入的化学疗法被提供以在所述疗法之前、期间或之后一段时间施用。

80、在该变型中，根据本发明，所述至少一个吸入式化学疗法按以下速率施用：在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少1次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少3次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，更优选地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周至少5次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，对于每日用药方案，可能地在所述疗法之前、期间或之后一段时间内每周7次施用抗肿瘤剂的密封包装的单次治疗剂量，任选地在所述疗法之前、期间或之后所述一段时间内以均等散布的方式施用。

81、特别地，根据本发明，所述肺癌是任何肺肿瘤，诸如肺转移，例如骨肉瘤转移、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

82、在所附权利要求中提到了根据本发明的治疗处理的其他实施例。

83、将从非限制性的以下描述中并参考附图和实例得到本发明的其他特征和优点。