一种金匮肾气丸用于制备防治神经管畸形药物的用途

本发明属于药物用途及药理研究，具体涉及一种金匮肾气丸用于制备防治神经管畸形药物的新用途。

背景技术：

1、神经管畸形(neural tube defects，ntds)是一种由遗传和环境因素影响的先天性神经系统缺陷所导致的畸形，由胚胎发育过程中神经管闭合不全所引起，是最常见的发生于中枢神经系统(central nervous system，cns)的出生缺陷，通常包括无脑畸形、脊柱裂、脑膨出等类型。据研究，神经管缺陷是神经管畸形发生的重要原因，神经轴不同位置的闭合不全表现出不同的临床症状。大多数有症状性疾病的患者一生都要坐在轮椅上，伴有大小便失禁和学习困难。目前，叶酸的应用可以在一定程度上降低ntds的发病率，但发病机制尚不完全清楚，而且叶酸并不能防治所有ntds的发生。已有研究表明，ntds发生与多条信号通路密切相关：如经典wnt/β-catenin信号通路、非经典wnt/平面细胞极性(planar cellpolarity，pcp)信号通路、骨形态发生变化(bone morphogenetic protein，bmp)、维甲酸(retinoicacid，ra)[13]，并且也与pi3k/akt通路有关。

2、在传统中医方理论中，先天之精又称元精，除了布散于四肢百骸的先天之精，其他的先天之精聚藏于肾，这是“肾主蛰藏”以及“肾藏精”的功能体现。《素问·奇病论》所云：“肾藏精，精充骨而生髓，髓聚而为脑，髓满而脑髓充，精脱而脑髓消”。由此可见，肾为生髓之源，髓充则脑健。父母肾精亏虚，胎儿先天精气不足，影响胎儿生长发育，使神经管出现闭合障碍，这与ntds发生的机制基本相符。

3、金匮肾气丸(jingui shenqi pill，jsp)首见《金匮要略·血痹虚劳病篇》，又称八味肾气丸，全方共八味药物，其包括熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、丹皮具有滋补肾阴之功效，而桂枝、附子则具有补阳之功效，此方为“阴中求阳”之始，可发挥阴阳双补之效，是补肾助阳、助精化气的千古名方。jsp在骨质疏松、糖尿病、抗衰老等方面研究较多，但尚未见关于ntds的实验报道。因此，本领域期待开发更多的药物新用途，对传统良方的发展具有积极的意义。

技术实现思路

1、为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种金匮肾气丸(jsp)用于制备防治神经管畸形药物的新用途；

2、本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种预防及治疗神经管畸形的药物制剂。

3、为解决上述技术问题，本发明公开了一种金匮肾气丸(jsp)用于制备防治神经管畸形(ntds)药物的用途。

4、本发明还公开了一种金匮肾气丸(jsp)用于制备防治ntds引起的神经管闭合不全病症药物的用途。

5、本发明还公开了一种金匮肾气丸(jsp)用于制备pi3k/akt通路抑制剂的用途。

6、本发明还公开了一种药物组合物及其制剂用于制备防治神经管畸形(ntds)药物的用途，所述药物组合物的原料药组成包括：熟地黄20-28g重量份、山茱萸4-8重量份、山药4-8重量份、泽泻4-8重量份、茯苓15-2017.3重量份、丹皮4-8重量份、桂枝4-8重量份、附子0.5-1.5重量份；

7、优选的，所述药物组合物还包括牛膝4-8重量份和/或车前子4-8重量份。

8、优选的，所述药物组合物的原料药组成包括：熟地黄24重量份、山茱萸6重量份、山药6重量份、泽泻6重量份、茯苓17.3重量份、丹皮6重量份、桂枝6重量份、附子1重量份；

9、优选的，所述药物组合物还包括牛膝6重量份和/或车前子6重量份。

10、本发明还公开了一种药物组合物及其制剂用于制备防治ntds引起的神经管闭合不全病症药物的用途，所述药物组合物的原料药组成包括：熟地黄20-28g重量份、山茱萸4-8重量份、山药4-8重量份、泽泻4-8重量份、茯苓15-2017.3重量份、丹皮4-8重量份、桂枝4-8重量份、附子0.5-1.5重量份；

11、优选的，所述药物组合物还包括牛膝4-8重量份和/或车前子4-8重量份。

12、优选的，所述药物组合物的原料药组成包括：熟地黄24重量份、山茱萸6重量份、山药6重量份、泽泻6重量份、茯苓17.3重量份、丹皮6重量份、桂枝6重量份、附子1重量份；

13、优选的，所述药物组合物还包括牛膝6重量份和/或车前子6重量份。

14、本发明还公开了一种药物组合物及其制剂用于制备pi3k/akt通路抑制剂的用途，所述药物组合物的原料药组成包括：所述药物组合物的原料药组成包括：熟地黄20-28g重量份、山茱萸4-8重量份、山药4-8重量份、泽泻4-8重量份、茯苓15-2017.3重量份、丹皮4-8重量份、桂枝4-8重量份、附子0.5-1.5重量份；

15、优选的，所述药物组合物还包括牛膝4-8重量份和/或车前子4-8重量份。

16、优选的，熟地黄24重量份、山茱萸6重量份、山药6重量份、泽泻6重量份、茯苓17.3重量份、丹皮6重量份、桂枝6重量份、附子1重量份；

17、优选的，所述药物组合物还包括牛膝6重量份和/或车前子6重量份。

18、本发明还公开了一种组合物用于制备防治神经管畸形(ntds)药物的用途，所述组合物的关键活性成分包括槲皮素(quercetin)、汉黄芩素(wogonin)、谷甾醇(beta-sitosterol)、山奈酚(kaempferol)和豆甾醇。

19、本发明还公开了一种组合物用于制备防治ntds引起的神经管闭合不全药物的用途，所述组合物的关键活性成分包括槲皮素(quercetin)、汉黄芩素(wogonin)、谷甾醇(beta-sitosterol)、山奈酚(kaempferol)和豆甾醇。

20、本发明还公开了一种组合物用于制备pi3k/akt通路抑制剂的用途，所述组合物的关键活性成分包括槲皮素(quercetin)、汉黄芩素(wogonin)、谷甾醇(beta-sitosterol)、山奈酚(kaempferol)和豆甾醇。

21、本发明通过网络药理学的分析方法，开发并验证了金匮肾气丸(jsp)防治ntds的新用途，并对jsp防控ntds的有效成分、作用靶点及信号通路进行分析以及对jsp防控ntds的关键靶点和途径进行了初步实验验证，对临床应用jsp防控ntds提供一定的理论依据。

22、本发明通过网络药理学对jsp防控ntds的靶点和活性成分进行分析，获得了以槲皮素(quercetin)、汉黄芩素(wogonin)、谷甾醇(beta-sitosterol)、山奈酚(kaempferol)、豆甾醇(stigmasterol)为主的26个关键活性成分以及以il-10、il-6、bcl-2等为主的64个核心靶点，并通过kegg通路分析表明jsp可能通过调控pi3k/akt通路、音猬因子(sonichedgehog，shh)等信号通路发挥作用，并且分子对接结果显示，jsp可以很好的与pi3k/akt通路相关蛋白很好的结合。这与现有研究提出的ntds发生与pi3k/akt通路有关的网络药理学结果相符合，再次验证了jsp防控ntds的作用和效果。

23、本发明通过动物实验进一步证明jsp可以促进pi3k/akt通路的激活，其机制可能与下游所调控的细胞增殖与凋亡、炎症及活性氧代谢等生物过程有关。akt作为pi3k/akt通路核心蛋白，当akt磷酸化后会作用于bcl-2蛋白家族，其中bcl-2可以起到抑制细胞凋亡的作用。bax蛋白也是bcl-2蛋白家族之一，当细胞凋亡时，bax可以促进细胞色素c的释放，使凋亡加速，并且bcl-2/bax的值越高，凋亡发生的程度越低。pi3k/akt通路与凋亡的密切关系与ntds发生发展中神经管上皮细胞的凋亡的机制符合。本发明动物实验结果结合文献进一步表明，jsp中关键活性成分槲皮素、汉黄芩素、谷甾醇、山奈酚、豆甾醇具有潜在抑制凋亡发生的作用，进一步证实了pi3k/akt通路在jsp防控ntds过程中的重要作用。

24、本发明基于网络药理学结合体内实验探讨探究jsp防控ntds的作用机制。通过网络药理学初步探究了jsp治疗ntds可能的作用靶点及作用途径，并结合动物实验验证，证明jsp可以降低胎鼠ntds的发生率，减少神经管上皮的细胞凋亡并且可以提高pi3k/akt信号通路相关蛋白的表达。综上jsp发挥防控ntds的作用很有可能是通过激活pi3k/akt通路减少细胞凋亡的发生来实现的，为更深层次的应用jsp提供了理论依据，填补了现有技术中尚未有jsp在ntds方面研究及应用的空白。