新型中枢性生长激素释放肽激动剂及其医学用途的制作方法

背景技术：

1、生长激素释放肽(ghrelin)是胃肠道中生长激素释放细胞(ghrelinergic cells)产生的一种天然肽激素，在中枢神经系统中起神经肽的作用。ghrelin的生物学靶标是g蛋白偶联的ghrelin受体(ghsr)，最早于1996年被克隆(1)。现已知两种受体亚型1a和1b，但是只有前者能够激活信号转导(2)。ghsr主要在神经系统以及参与多种生理过程的多个非神经器官中表达(2-4)。ghrelin肽主要参与食欲的调节，在调节能量的分布和使用率方面也起着重要作用。ghrelin肽作用于下丘脑脑细胞，可以增加饥饿感，又能增加胃酸分泌和胃肠蠕动，为机体摄取食物做好准备。ghrelin肽在调节多巴胺神经元的奖励感知中也起着重要作用，多巴胺神经元通过其共定位受体以及其与多巴胺和乙酰胆碱的相互作用将腹侧被盖区与伏隔核(在处理性欲，奖励和强化以及成瘾的过程中发挥作用的部位)相连。临床试验评估了生长激素释放肽在多种疾病状态下的治疗潜力，包括神经性厌食症(5)，癌症恶病质(6,7)，睡眠觉醒调节(8)，慢性心力衰竭(9)和胃肠道活动障碍(10)。在动物中，生长素释放肽可促进神经元的细胞增殖和神经发生(11)。ghrelin肽还被证明具有神经保护特性并防止细胞凋亡(12)。ghrelin受体(ghsrs)位于中枢神经系统(cns)的几个不同区域。生长激素释放肽的外源性给药可在临床前模型中改善实验性脑脊髓炎(15)，帕金森氏症(16)和阿尔茨海默氏病(17)。此外，ghrelin肽已被提议在中枢或周围神经系统损伤后具有直接的神经修复特性(18)。神经性疼痛具有重要的炎性成分，具有神经胶质细胞的持续活化和促炎性细胞因子产生的增加。此外，有报道称生长素释放肽在糖尿病(20)，慢性收缩性损伤(21)和化疗引起的神经毒性(cipn)(22)以及急性疼痛(23)和慢性关节炎(24)的啮齿动物模型中具有治疗作用。然而，ghrelin肽的大脑渗透能力有限(25)，缺乏口服生物利用度，啮齿动物中仅8-24分钟的的半衰期短(26)，人类中37分钟的半衰期短(27)限制了其作为临床药物的效用。实际上，临床前疗效的证明通常需要多次系统性注射或鞘内/脑室内给药，强调需要连续输注生长素释放肽或使用半衰期更长和神经系统渗透力增强的激动剂。

2、生长激素释放肽受体的识别已促进旨在识别具有与生长激素释放肽类似活性的对所述受体具有结合亲和力的新化合物的研究，以寻找相对于原始肽可能的治疗优势。非肽小分子可能会绕过肽的代谢失活途径，因此在这里特别引起关注。但是，与此同时，与原始肽的较高结构差异可能会导致生长素释放肽和生长素释放肽样分子的原始活性谱发生变化。

3、专利申请wo2012/116176描述了通式(i)的不对称脲。

4、

5、其具有生长素释放肽受体调节特性；该申请包含有关该化合物的ghsr1a受体亲和力和对小鼠食物摄入的体内活性的实验数据；该化合物被建议用于治疗多种疾病，包括肥胖，超重，饮食失调，代谢综合症，因衰老或艾滋病而消瘦，胃肠道疾病，胃病等。

6、专利申请wo2015/134839进一步描述了下式的生长素释放肽调节剂：

7、

8、该申请包含有关该化合物的ghsr1a受体亲和力和对食物摄入和酒精滥用小鼠模型的体内活性的实验数据。

9、尽管付出了巨大的努力，但最近发现的小分子激动剂尚未被批准用于治疗。它们的临床效用通常受到安全性不令人满意和/或中枢神经系统吸收不良的限制。特别地，鉴于大部分的ghrelin受体在中枢神经系统中表达并且许多ghrelin依赖性疾病至少是部分地由中枢介导的事实，ghrelin激动剂的cns不可渗透性是一个严重的局限。另一方面，制造能够有效通过血脑屏障的分子是一项复杂的任务：成功的通过血脑屏障需要克服各种关键步骤，特别是：脑内皮细胞从全身循环中摄取药物分子；药物有效内化到所述细胞中；这些细胞释放未代谢形式药物到中枢神经系统腔室的能力，其量高到足以引起药理反应。只有上述机制的微调/协同作用可能会导致活性形式的药物流过屏障到达中枢神经系统靶标：现实中，全身给药后，在中枢神经系统中仅有少部分已知药物分子被以可探测的量发现：这并不令人惊讶，因为血脑屏障的功能结构可以将cns隔室与血液中可能存在危险的外源生物隔离开来。

10、而且，对于那些需要在中枢和外周水平都采取处理的医学疾病，发现能够通过血脑屏障面的分子并不是一个理想的解决方案：事实上，它们面临着实现/维持药物在跨屏障的两个分区的活性形态和活性浓度的平衡的进一步挑战，，从而使任何药物动力学偏向于中枢水平的积累都不会损害外周水平的有用作用；在神经系统疾病领域尤其容易感觉到这个问题，神经系统疾病通常涉及中枢和外周水平两者的损害。此外，通过血脑屏障的能力为中枢水平的所需处理开辟了道路，同时也带来了新的问题，这些问题与潜在的药物在大脑中的过度积聚有关。因此，理想的传脑药物应以非常低的剂量有效，从而确保积累/消除过程之间的平衡，从而防止出现明显量的大脑积累风险。

11、因此，仍然没有满足需求的小分子，其需对脑中的生长素释放肽受体具有很强的亲和力，能够以非代谢形式大量通过血脑屏障并建立药理活性浓度的合成型生长素释放肽激动剂；此外还需要生长激素释放肽激动剂，其在神经系统领域特别有效，在外周和中枢水平均显示出治疗效果；同时，也有对于具有减少不期望的脑积聚的风险的生长激素释放肽激动剂的需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、本申请已发现化合物3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-1-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)脲一氢-盐酸盐是一种ghrelin激动剂，具有很高的渗透血脑屏障的能力，并在中枢神经系统水平上具有显著的ghrelin激动剂活性。因此，该化合物可有效治疗和/或预防中枢神经系统中生长素释放肽受体介导的医学病症。特别地，实验测试已表明其在神经毒性损伤的治疗中产生了高功效，并且在中枢和外周水平都具有有用的神经保护作用组合模式。该化合物还产生中枢介导的心动过缓作用，迄今为止对于生长素释放肽样分子尚不为人所知，这使其特别适用于需要降低心率的心血管疾病的治疗。该化合物还显示出非线性剂量/功效比，在中等剂量而非最高剂量水平时达到最大：这可以在施用中等剂量的同时达到最大预期效果，从而限制了大脑或其他器官中不必要的大脑积聚的风险以及任何其他一般毒性问题。

技术特征：

1.药物组合物，其包含在一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下的化合物3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-1-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)脲一盐酸盐，其中所述化合物可渗透血脑屏障。

2.如权利要求1的组合物，其中所述化合物以选自以下的可施用形式包括：片剂，丸剂，锭剂，咀嚼胶糖，胶囊，微胶囊，粉剂，冻干剂，丸粒剂，微丸剂，颗粒剂，微粒剂，凝胶剂，乳膏剂，软膏剂，薄膜，贴剂，栓剂，溶液，悬浮液，糖浆，酏剂或薄片。

技术总结
新化合物3‑(1‑(2,3‑二氯‑4‑甲氧基苯基)乙基)‑1‑甲基‑1‑(1,3,3‑三甲基哌啶‑4‑基)脲一盐酸盐具有高渗透能力，能通过血脑屏障并在中枢神经系统水平显示一致的生长素释放肽激动剂活性；该化合物可有效治疗和/或预防中枢神经系统中生长素释放肽受体介导的医学病症。特别地，在实验测试中，该化合物显示出在治疗神经毒性损伤方面的高功效，并且在中枢和外周水平均具有有效的神经保护作用组合模式。该化合物还可用于治疗需要降低心率的疾病。该化合物在低至中等剂量下具有药理活性，因此显示出良好的治疗指数。

技术研发人员：克劳迪奥·朱利亚诺,克劳迪奥·彼得拉,西尔维纳·加西亚卢比奥,安吉洛·古埃纳兹齐,马里耶勒·马丁内斯-洛伊
受保护的技术使用者：赫尔森保健股份公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16