TMEM25蛋白及其在癌症治疗中的应用

本申请涉及肿瘤治疗，特别涉及tmem25蛋白及其在癌症治疗中的应用。

背景技术：

1、乳腺癌是世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤。由于乳腺癌在分化、亚型和分期中基因组和表观遗传因子的不断改变被认为肿瘤异质性疾病。对于原位乳腺癌的治疗，至今仍以手术和放疗为主。对于迁移性的恶性乳腺癌，逐渐出现如化疗、激素治疗和靶向治疗等，但其仍具有较高致死率。目前针对乳腺癌治疗的药物，大多数属于细胞毒性的化疗药物，其次为激素类药物，而只有少数是靶向肿瘤和肿瘤微环境的药物。尽管细胞毒性类药物对于原位乳腺癌的治疗具有很好的疗效，由于他们靶向所有复制和增殖细胞，即包括正常和肿瘤细胞，因此有一些明显的副作用。与化疗药物相似，激素治疗也是全身性使用，其对于转移性乳腺癌的疗效有限，并且长时间用药会导致耐药性。由于乳腺癌的高发病率和目前治疗方案的限制性，因此，寻找靶向乳腺癌的新靶点和治疗方案就显得尤为重要。

2、与其它抗肿瘤治疗方案相比，基因治疗为肿瘤治疗提供了许多新的可能。目前已经有一些针对乳腺癌的靶向基因治疗方案正在进行临床试验评估，但仍没有相关基因疗法被批准用于乳腺癌治疗。因此，寻找新的靶点用于乳腺癌的基因治疗就更为重要。此外，蛋白药物也是目前肿瘤治疗的一个重要方向，蛋白质药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点。

3、跨膜蛋白25(tmem25)是免疫球蛋白超家族成员之一，属单次跨膜蛋白，其第42-112位的氨基酸与hemicentin,titin等c2型免疫球蛋白结构域同源。目前仅有少量关于tmem25的研究。例如在神经元中，tmem25可以通过调控神经元兴奋程度影响癫痫。在结直肠癌中，由于tmem25启动子的高度甲基化导致其表达水平降低，为其成为肿瘤标志物提供可能。而在乳腺癌当中，研究表明tmem25的表达水平与患者预后有关，且可能与乳腺癌细胞对紫杉醇耐药性有关。然而关于tmem25或其突变体在乳腺癌中的表达以及在乳腺癌进程中发挥的作用目前仍不清楚。

技术实现思路

1、本申请的发明人在对tmem25蛋白进行深入研究的过程中，意外地发现，tmem25蛋白，以及含有特定突变的tmem25蛋白或其异构体对肿瘤细胞生长具有显著的抑制作用，并基于此完成了本申请。

2、本申请第一方面提供了野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、编码所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体的多核苷酸分子、包含所述多核苷酸分子的核酸构建体或载体、包含所述多核苷酸分子、所述核酸构建体或载体的宿主细胞、包含所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、所述多核苷酸序列、所述核酸构建体、所述载体或所述宿主细胞的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途，或者用于治疗癌症的用途；以及一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、编码所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体的多核苷酸分子、包含所述多核苷酸分子的核酸构建体或载体、包含所述多核苷酸分子、所述核酸构建体或载体的宿主细胞、包含所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、所述多核苷酸序列、所述核酸构建体、所述载体或所述宿主细胞的药物组合物。

3、本申请第二方面提供了一种突变的tmem25蛋白或其异构体，其c末端起第13位和/或第15位的酪氨酸残基替换为谷氨酸残基或天冬氨酸残基。

4、本申请第三方面提供了编码本申请第二方面的突变的tmem25蛋白或其异构体的多核苷酸分子。

5、本申请第四方面提供了一种核酸构建体，其包含本申请第三方面所提供的多核苷酸分子，以及与所述多核苷酸分子可操作连接的启动子。

6、本申请第五方面提供了一种载体，其包含本申请第三方面所提供的多核苷酸分子或本申请第四方面所提供的核酸构建体；优选地，所述载体选自质粒载体、慢病毒载体或相关腺病毒载体。

7、本申请第六方面提供了一种宿主细胞，其包含本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体或本申请第五方面所提供的载体的至少一种；优选地，所述载体表达本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体。

8、本申请第七方面提供了本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体、本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体、本申请第五方面所提供的载体和本申请第六方面所提供的宿主细胞用作药物的用途。

9、本申请第八方面提供了一种药物组合物，其包含本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体、本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体、本申请第五方面所提供的载体和本申请第六方面所提供的宿主细胞的至少一种。

10、本申请第九方面提供了本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体、本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体、本申请第五方面所提供的载体、本申请第六方面所提供的宿主细胞、本申请第八方面所提供的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。

11、本申请第十方面提供了本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体、本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体、本申请第五方面所提供的载体、本申请第六方面所提供的宿主细胞、本申请第八方面所提供的药物组合物用于治疗癌症的用途。

12、本申请第十一方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用有效剂量的本申请第二方面所提供的突变的tmem25蛋白或其异构体、本申请第三方面所提供的多核苷酸分子、本申请第四方面所提供的核酸构建体、本申请第五方面所提供的载体、本申请第六方面所提供的宿主细胞或本申请第八方面所提供的药物组合物。

13、在一些实施方式中，所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和骨肉瘤。

技术特征：

1.野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、编码所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体的多核苷酸分子、包含所述多核苷酸分子的核酸构建体或载体、包含所述多核苷酸分子、所述核酸构建体或载体的宿主细胞、包含所述野生型或突变的tmem25蛋白或其异构体、所述多核苷酸序列、所述核酸构建体、所述载体或所述宿主细胞的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途；优选地，所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和骨肉瘤的至少一种。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述tmem25蛋白或其异构体为人源或鼠源tmem25蛋白或其异构体。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述突变的tmem25蛋白或其异构体中含有至少一个酪氨酸残基替换为谷氨酸残基或天冬氨酸残基。

4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其中，所述野生型tmem25蛋白具有seq idno.1或seq id no.2所示的氨基酸序列。

5.根据权利要求3所述的用途，其中，所述突变的tmem25蛋白或其异构体的c末端起第13位和/或第15位的酪氨酸残基替换为谷氨酸残基或天冬氨酸残基。

6.根据权利要求3或5所述的用途，其中，所述突变的tmem25蛋白或其异构体选自包含y352e、y352d、y354e、y354d突变的至少一种的人源tmem25蛋白或其异构体；优选地，其包含y352e、y354e或y352,354e突变；优选地，其具有seq id no.3-5中任一项所示的氨基酸序列。

7.据权利要求3或5所述的用途，其中，所述突变的tmem25蛋白或其异构体选自包含y351e、y351d、y353e、y353d突变的至少一种的鼠源tmem25蛋白或其异构体；优选地，其具有seq id no.6-8中任一项所示的氨基酸序列。

8.一种突变的tmem25蛋白或其异构体，其c末端起第13位和/或第15位的酪氨酸残基替换为谷氨酸残基或天冬氨酸残基。

9.根据权利要求8所述的突变的tmem25蛋白或其异构体，其中，所述tmem25蛋白或其异构体为人源的tmem25蛋白或其异构体。

10.根据权利要求9所述的突变的tmem25蛋白或其异构体，其包含y352e、y352d、y354e、y354d突变的至少一种；优选地，其包含y352e、y354e或y352,354e突变；优选地，其具有seqid no.3-5中任一项所示的氨基酸序列。

11.据权利要求8所述的突变的tmem25蛋白或其异构体，其选自包含y351e、y351d、y353e、y353d突变的至少一种的鼠源tmem25蛋白或其异构体；优选地，其具有seq id no.6-8中任一项所示的氨基酸序列。

12.编码权利要求8-11中任一项所述的突变的tmem25蛋白或其异构体的多核苷酸分子。

13.一种核酸构建体，其包含权利要求12所述的多核苷酸分子，以及与所述多核苷酸分子可操作连接的启动子。

14.一种载体，其包含权利要求12所述的多核苷酸分子或权利要求13所述的核酸构建体；优选地，所述载体选自质粒载体、慢病毒载体或相关腺病毒载体。

15.一种宿主细胞，其包含权利要求12所述的多核苷酸分子、权利要求13所述的核酸构建体和权利要求14所述的载体的至少一种；优选地，所述宿主细胞表达权利要求8-11中任一项所述的突变的tmem25蛋白或其异构体。

16.一种药物组合物，其包含权利要求8-11中任一项所述的突变的tmem25蛋白或其异构体、权利要求12所述的多核苷酸分子、权利要求13所述的核酸构建体、权利要求14所述的载体和权利要求15所述的宿主细胞的至少一种。

17.权利要求8-11中任一项所述的突变的tmem25蛋白或其异构体、权利要求12所述的多核苷酸分子、权利要求13所述的核酸构建体、权利要求14所述的载体、权利要求15所述宿主细胞和权利要求16所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途；优选地，所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和骨肉瘤。

技术总结
本申请涉及肿瘤治疗技术领域，特别涉及TMEM25蛋白及其在癌症治疗中的应用，具体提供了野生型TMEM25蛋白以及一种突变的TMEM25蛋白或其异构体、多核苷酸分子、核酸构建体、载体、宿主细胞和药物组合物，及其在治疗癌症中的应用。

技术研发人员：王洪睿,毕竞,吴志辉,曾涛玲
受保护的技术使用者：厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16