一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别方法、系统、装置与流程

本发明涉及中医药，尤其是一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别方法、系统、装置。

背景技术：

1、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)是炎症性肠病(ibd)的一种主要形式，其特征是直肠和结肠粘膜中反复和弥漫性炎症，以腹痛、便血为主要临床症状。免疫失调是uc发病最重要的因素，uc的免疫反应和炎症途径是由免疫细胞和细胞因子的动态和复杂相互作用驱动的，研究表明treg细胞在发炎的uc中扩增，th17细胞和treg细胞之间的平衡在肠道中t细胞介导的免疫反应中具有重要作用，这种平衡是uc中新颖且潜在的治疗靶点，恢复treg/th17细胞平衡和重塑肠道微生物群可明显缓解uc。同时调节巨噬细胞m1/m2极化恢复免疫平衡可诱导溃疡性结肠炎(uc)的缓解从而成为具有价值的治疗策略之一。此外有研究表明抗原呈递细胞(树突状细胞和巨噬细胞)、辅助性t细胞、调节性t细胞和自然杀伤性t细胞等各种免疫细胞也被证明在溃疡性结肠炎发病机制发挥至关重要的作用，且大量的中性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞、细胞因子包括肿瘤坏死因子a(tnf-a)、干扰素g(ifn-g)、il17a、cd161、cd56、il-22浸润到uc患者的肠粘膜。这些研究表明免疫调节是溃疡性结肠炎发病机制以及治疗的重要环节。

2、部分中药治疗uc具有良好的疗效，且安全性较高。研究表明胡桃酮、黄芩苷等中药单体，以及白头翁汤、乌梅丸等中药复合物可以调节treg/th17免疫平衡、巨噬细胞m1/m2极化，减轻结肠粘膜损伤，这些研究结果提示中药对预防和改善uc的临床症状和严重程度具有临床运用前景。此外，中药具有多种成分、多个靶点、多作用途径的特点，对发病机制复杂的疾病具有综合优势。然而多数的中药是否具有调剂uc免疫功能的作用仍不清楚，需要一个方式快速识别对溃疡性结肠炎治疗靶点，以及对该治疗靶点有效的中药。

技术实现思路

1、本发明提供了一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别方法、系统、装置，快速识别对溃疡性结肠炎有效的靶点，为后续中医药治疗uc策略以及中医药在uc管理中的临床整合提供了理论依据。

2、第一方面，本技术提供了一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别方法本方法包括以下步骤：

3、从第一数据库中选择基因数据集，将基因数据集中活动期与非活动期uc肠粘膜组织的基因进行差异分析，获取差异表达基因；

4、对所述差异表达基因进行富集分析；

5、从第二数据库中获取免疫数据集，量化基因数据集中免疫细胞的相对浸润水平；

6、根据基因表达矩阵构建基因共表达网络，通过所述基因共表达网络筛选活动期与非活动期的关键模块基因；

7、根据中药与小分子、靶点的对应关系，构建中药-小分子-靶点网络，通过所述中药-小分子-靶点网络筛选出中药治疗靶点；

8、基于所述关键模块基因与差异表达基因、免疫相关基因、中医治疗靶点取交后，获取中药调节免疫的候选基因，对所述候选基因进行ppi分析以及功能富集分析，阐述候选基因潜在的作用机制；

9、通过机器学习从所述候选基因筛选得到核心靶点；

10、基于所述核心靶点，结合临床症状及药理层面筛选出作用于该核心靶点的中药；

11、通过分子对接验证、分子动力学模拟验证中药所包含的小分子作用于该核心靶点后形成复合物的稳定性。

12、本发明提供的一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别方法，从溃疡性结肠炎发病的关键机制出发，通过分析uc活动期及非活动期间的免疫细胞浸润及免疫相关基因的表达水平的差异，获取缓解uc的关键模块基因，构建中药-化合物-靶点整体网络，在中药治疗靶点与疾病的关键基因取交集后，利用多种机器学习算法获取核心治疗靶点，获取可作用于核心靶点且改善腹痛及便血等临床症状的中药，结合中药具有多种成分、多个靶点、多作用途径的特点，快速识别对溃疡性结肠炎有效的靶点。从关键免疫机制、多靶点、多成分、多中药等角度为溃疡性结肠炎的治疗提供更加精准的中医药防治方案，从而促进中医药在缓解溃疡性结肠炎的有效而广泛的应用，为后续中医药治疗uc策略以及中医药在uc管理中的临床整合提供了理论依据。

13、在一些实施方式中，所述从第二数据库中获取免疫数据集，量化基因数据集中免疫细胞的相对浸润水平，具体为，

14、通过immport数据库获取免疫数据集，从所述免疫数据中获取免疫相关基因，通过cibersort反褶积法量化基因数据集中样本免疫细胞的相对浸润水平。

15、在一些实施方式中，所述根据基因表达矩阵构建基因共表达网络，通过所述基因共表达网络筛选活动期与非活动期的关键模块基因，具体为，

16、从所述基因数据集筛选出符合预设条件的基因构建基因表达矩阵，根据所述基因表达矩阵构建基因共表达网络；

17、确定所述基因共表达网络的软阈值，根据所述软阈值将所述基因表达矩阵转化为拓扑重叠矩阵与邻接矩阵；

18、通过动态树形切割法筛选出基因模块，根据活动期与非活动期的相关性，筛选出关键模块基因。

19、在一些实施方式中，根据中药与小分子、靶点的对应关系，构建中药-小分子-靶点网络，通过所述中药-小分子-靶点网络筛选出中药治疗靶点，具体为，

20、收集中药与小分子、靶点的对应关系，筛选出满足口服利用度以及药性的关键化合物，基于所述关键化合物构建中药-小分子-靶点网络；

21、将中药-小分子-靶点网络拆解成三个子网络，所述子网络包括中药-靶点子网络、小分子-靶点子网络、中药-小分子网络；

22、转化所有子网络中的治疗靶点的蛋白名称。

23、在一些实施方式中，基于所述关键模块基因与差异表达基因、免疫相关基因、中药治疗靶点取交后，获取中药调节免疫的候选基因，对所述候选基因进行ppi分析以及功能富集分析，阐述候选基因潜在的作用机制，具体为，

24、对所述关键模块基因与差异表达基因、免疫相关基因、中药治疗靶点取交集，获取中药调节免疫的候选基因；

25、通过string数据库对所述候选基因进行ppi分析，利用“clusterprofiler”和“enrichplot”包进行基因本体论、kegg通路富集分析，确定所述候选基因潜在的作用机制。

26、在一些实施方式中，通过机器学习从所述候选基因筛选得到核心靶点，具体为，

27、通过svm-ref分析算法、random forest分析算法、lasso回归分析算法分别从所述候选基因中筛选出核心基因；

28、对三种分析算法得到核心基因取交集，得到核心靶点，所述核心靶点为调节免疫促进缓解活动期溃疡性结肠炎的核心基因。

29、在一些实施方式中，基于所述核心靶点，结合临床症状及药理层面中筛选出作用于该核心靶点的中药，具体为，

30、以所述核心靶点为中心，从中药-靶点网络、化合物-靶点网络中筛选出作用于该核心靶点的中药以及小分子；

31、从第三数据库中，结合药理以及临床症状筛选出作用该核心靶点的潜在中药。

32、在一些实施方式中，通过分子对接验证、分子动力学模拟验证中药所包含的小分子作用于该核心靶点后形成复合物的稳定性，具体为，

33、从化合物-靶点网络提取所述潜在中药的小分子，获取核心靶点的晶体结构，进行分子对接，筛选具有良好结合活性的活性成分与靶标；

34、对小分子配体-蛋白复合物进行分子动力学模拟，分析靶标蛋白与小分子的互作模式，以评估该中药中的小分子与靶点相互作用后所形成的复合物的稳定性。

35、第二方面，本技术提供了一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别系统，包括：

36、差异基因确定模块，从第一数据库中选择基因数据集，将基因数据集中活动期与非活动期uc肠粘膜组织的基因进行基因差异分析，获取差异表达基因；

37、差异基因富集分析模块，对所述差异表达基因进行富集分析；

38、免疫浸润分析模块，从第二数据库中获取免疫数据集，量化基因数据集中免疫细胞的相对浸润水平；

39、关键模块基因获取模块，根据基因表达矩阵构建基因共表达网络，通过所述基因共表达网络筛选活动期与非活动期的关键模块基因；

40、中药治疗靶点获取模块，根据中药与小分子、靶点的对应关系，构建中药-小分子-靶点网络，通过所述中药-小分子-靶点网络筛选出中药治疗靶点；

41、候选基因获取模块，基于所述关键模块基因与差异表达基因、免疫相关基因、中药治疗靶点取交集后，获取中药调节免疫的候选基因，对所述候选基因进行ppi分析以及功能富集分析，阐述候选基因潜在的作用机制；

42、核心靶点筛选模块，通过机器学习从所述候选基因筛选得到核心靶点；

43、中药筛选模块，基于所述核心靶点，从靶点-中药网络获取中药，以及从临床症状数据库中获取缓解溃疡性结肠炎症状的中药，结合临床症状及药理层面筛选出作用于该核心靶点的中药；

44、模拟验证模块，通过分子对接验证、分子动力学模拟验证中药所包含的小分子作用于该核心靶点后形成复合物的稳定性。

45、第三方面，本技术提供了一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别装置，包括：存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现上所述的一种溃疡性结肠炎治疗靶点的识别系统。