一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物及其用途的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物及其用途。

背景技术：

1、肝脏肿瘤居世界癌症病死率的第3位，具有侵袭性强、增殖速度快、复发率高等特点，每年至少有40万新发病人，死亡指数达0.94。目前，肝脏肿瘤的治疗仍以手术为首选的治疗方案，但总的手术切除率仅有20％～30％，多数患者在确诊时因肿瘤大小、部位、肝功能水平、全身状况等原因而失去手术机会。因此，规范化综合治疗成为肝脏肿瘤临床研究的首要问题。化疗则是其中最重要、最普遍的一环。但传统化疗的疗效受到以下几方面因素的限制：(1)静脉给药的抗肿瘤药物难以在肿瘤内部达到有效浓度；(2)静脉给药引起全身不良反应限制了给药的剂量；(3)一般抗肿瘤药物的半衰期较短，使得它难以在肿瘤内部维持一较稳定的有效浓度。

2、各国医学工作者为增加抗肿瘤药效果一直在以下两个方面进行着不懈的努力：(1)研究抗肿瘤机制，研制出新型的抗肿瘤药物；(2)改变现有化疗药物的剂型和药代动力学特性，使之以最适宜的方式作用于肿瘤组织。对实体肿瘤而言，后者显得尤为重要。然而，新型的抗肿瘤药物需要较长的时间和较大的成本，而且成效并不显著，改变已有药物的剂型和药代动力学特性已经进行了几乎所有可能的尝试，近年来进展很小。因此，需要开拓新的思路来拓展肝脏肿瘤的治疗药物。

3、白杨素(chrysin)又称5，7-二羟黄酮(5，7-dihydroxyflavone)，是蜂蜜、蜂王浆和蜂胶的主要生物活性成分之一，也是杨属植物芽鳞等中草药的有效成分。作为一种常见食源黄酮，白杨素具有低毒或无毒的优点。白杨素对多种肿瘤细胞具有良好的抗增殖活性，而对正常细胞未见明显毒性。白杨素可预防氧化偶氮甲烷诱导的肥胖鼠结肠癌前病变。白杨素对某些结肠癌、胃癌、白血病、黑色素瘤细胞系具有促凋亡作用。然而，白杨素对凋亡通路的影响在不同细胞系中表现不一。中国蜂胶和白杨素可显著降低内质网应激诱导剂衣霉素和星形孢子素所致人sh-sy5y神经母细胞瘤的死亡率，不含白杨素的巴西蜂胶无此效果；在中国蜂胶的若干独有成分中，白杨素是惟一具有显著抗凋亡活性者，提示具有预防神经系统退行性病变的作用。白杨素亦可减弱氧化应激所致凋亡或坏死，提高正常神经元的存活率。白杨素既能对某些肿瘤细胞产生促凋亡作用，又能对正常细胞产生保护和抗凋亡作用，优于传统化疗药。白杨素可下调与肿瘤干细胞关系密切的缺氧诱导因子hif-1α，并可阻断干细胞因子scf/c-kit复合物的作用。白杨素还可能通过耗竭谷胱甘肽和抑制血管生成发挥抗癌作用。因肿瘤细胞系的不同，白杨素对细胞周期可产生g1期或g2/m期阻断效应。白杨素对基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，mmps)的抑制作用亦受到关注。白杨素可抑制胶原酶(属于mmp家族)的活性，防止紫外线引起的皮肤老化。白杨素是蜂胶黄酮的主要组分，而蜂胶黄酮的抗动脉粥样硬化活性可能与抑制血管内皮细胞mmp-9表达有关。mmps不仅参与炎症、心血管疾病和衰老过程，而且与肿瘤发生和转移密切相关。目前尚未明确白杨素是否对多种mmps的表达和酶活性均有抑制作用，从而发挥相应的抗肿瘤效应。

4、本发明基于白杨素具有天然、无毒、对多种肿瘤细胞具有良好的抗增殖活性的特点，深入研究其对于肝脏肿瘤治疗效果的研究，尤其是对于提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物及其用途。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明。

3、在第一个方面中，本发明提供了一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，所述药物组合物包含白杨素和羟基喜树碱或长春新碱。

4、优选的，在上述药物组合物中，所述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:(1.5-5)。

5、更优选的，在上述药物组合物中，所述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:(2.5-3.5)。

6、最优选的，在上述药物组合物中，所述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:3。

7、本发明的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指可以是任何可与白杨素和羟基喜树碱或长春新碱一起制备成药物制剂，并用于临床治疗的辅料。选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

8、优选的，上述药物组合物的剂型为口服剂型。

9、本发明所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物中除了白杨素和羟基喜树碱或长春新碱外，还可以包含或者不包含用于治疗肝脏肿瘤的其它药物，例如5-氟尿嘧啶(5fu)及其衍生物；阿霉素(adm)、丝裂霉素(mmc)及各自的衍生物；卡氮芥(bcnu)及其衍生物；塞替哌、甲氨蝶呤、依托泊苷(etoposide，vp16)、异环磷酰胺、米托蒽醌、美诺立尔、吉西他滨(gemcitabine)等。

10、在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物在制备治疗肝脏肿瘤的药物中的用途。

11、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

12、本发明结合我国在天然化合物研究方面的优势，首次发现将特定用量比例的白杨素和羟基喜树碱或长春新碱联用能够大幅提高肝脏肿瘤的治疗效果，效果显著优于同等剂量的白杨素和羟基喜树碱或长春新碱单独用药，这表明将白杨素和羟基喜树碱或长春新碱联用后，具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物具有开发成治疗肝脏肿瘤药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。

技术特征：

1.一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含白杨素和羟基喜树碱或长春新碱。

2.根据权利要求1所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:(1.5-5)。

3.根据权利要求1所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:(2.5-3.5)。

4.根据权利要求1所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服剂型。

7.根据权利要求1所述的提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、卡氮芥、塞替哌、甲氨蝶呤、依托泊苷、异环磷酰胺、米托蒽醌、美诺立尔、吉西他滨中的一种或多种。

8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物在制备治疗肝脏肿瘤的药物中的用途。

技术总结
本发明属于医药领域，具体涉及一种提高肝脏肿瘤治疗效果的药物组合物及其用途。该药物组合物包含白杨素和羟基喜树碱或长春新碱，上述白杨素和羟基喜树碱或长春新碱的重量比为1:(1.5‑5)。该药物组合物主要成分白杨素、羟基喜树碱或长春新碱均具有天然、无毒的特点，可以和常见的药学上可接受的载体制备成口服制剂，并通过药效学实验证明两者具有协同增效的作用，可以大幅提高肝脏肿瘤的治疗效果。

技术研发人员：王兆双,潘世雪,金红媛
受保护的技术使用者：双鸭山市人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15