一种丁苯酞注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种丁苯酞注射液及其制备方法。

背景技术：

1、丁苯酞(3-n-butylphthalide，简称nbp)，全名3-丁基-1(h)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，化学式为c12h14o2，是从芹菜籽中提取出来的左旋体，也可人工合成消旋体。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞为治疗缺血性脑卒中的药物，可用于治疗高血压，具有神经保护作用，缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等。

2、目前，丁苯酞的注射液产品，多采用环糊精包合技术。比如，中国发明专利cn109985035b中公开一种羟丙基-β-环糊精包合的丁苯酞氯化钠注射液，所制备的注射液体积较大为100ml，其中包括25mg的丁苯酞和0.9g的氯化钠，羟丙基-β-环糊精与丁苯酞的摩尔比为3-5:1，经过计算，100ml注射液羟丙基-β-环糊精处方量为0.51-0.9g，结合丁苯酞氯化钠注射液说明书，每日给药200ml，即羟丙基-β-环糊精量接近每日最大暴露量(美国fda批准药物非活性成分数据库要求，羟丙基倍他环糊精经静脉注射和肌肉注射给药时每日最大暴露量为1333mg)，羟丙基倍他环糊精通过肾小球滤过清除，其说明书中对患者的肾脏功能有明确限制。而且，该技术所制备的丁苯酞注射液体积为100ml，只能进行静脉滴注，不能很好的满足临床用药需求。

3、磷脂与胆盐可以显著提高难溶性药物的溶解度，已成功应用于安定、维生素k1、复合维生素(12)等药物的增溶。该磷脂与胆盐系统安全性好，具有良好的生物相容性，是一种生物相容性的媒介，被称为“生理赋形剂”。

4、中国发明专利cn114869848a公开了一种丁苯酞胶束组合物，可以为注射液，也可以为冻干粉针剂，其原料包括丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂和有机溶剂。该专利将丁苯酞、磷脂或者胆酸/胆盐溶于有机溶剂，旋蒸形成疏松薄膜，以稳定剂溶液溶解得澄明溶液，定容后冻干。丁苯酞、磷脂或者胆酸/胆盐溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水混合溶剂，冻干，以稳定剂溶液溶解冻干块；虽然避免了环糊精等其他表面活性剂的使用，在一定程度上提高了临床安全性，但是，该专利方法使用有机溶剂，有机溶剂的生产安全性和回收利用仍然存在问题。

5、中国发明专利cn107970208b公开了一种丁苯酞注射液及其制备方法，丁苯酞注射液包含丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水。该发明中表明活性剂的用量较大，且还添加了稳定剂才能维持注射液的稳定性。

6、因此，现有技术中的丁苯酞注射液仍然存在有机溶剂影响安全性，环糊精等表面活性剂的过量使用对肾脏具有伤害，需要在注射液中添加稳定剂等成分才能维持丁苯酞注射液长期稳定的问题，而且丁苯酞注射液中各成分配方对注射液的质量、稳定性及药效的发挥具有怎样的影响并不明确，上述问题亟待解决。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种丁苯酞注射液及其制备方法，该丁苯酞注射液包括丁苯酞、胆酸盐、磷脂和注射用水；注射液中丁苯酞的药物浓度为2.5-10mg/ml，丁苯酞、胆酸盐和磷脂在一定的浓度和质量比条件下进行混合，制成澄清溶液的丁苯酞注射液；制备过程简单，适合工业化生产，所得样品质量稳定、包封率高，安全性高，稳定性好，满足临床用药需求。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一方面，本发明提供一种丁苯酞的注射液，包括组分：丁苯酞、胆酸盐、磷脂和水；所述磷脂与胆酸的摩尔比为0.3-1.2:1。

4、优选地，所述丁苯酞在注射液中的质量分数为0.025％-1％。

5、优选地，所述胆酸在注射液中的质量分数为0.546％-5.88％。

6、优选地，所述磷脂在注射液中的质量分数为0.756％-10.67％。

7、进一步优选地，所述丁苯酞注射液，按照质量分数包括组分：0.5-1％丁苯酞、4.933％-5.918％胆酸盐、3.51-8.00％磷脂和余量水。

8、更进一步优选地，所述丁苯酞注射液，按照质量分数包括组分：0.5％丁苯酞、4.933％-5.918％胆酸盐、7-7.56％磷脂和余量水。

9、优选地，所述磷脂与胆酸的摩尔比为0.5-0.96:1。

10、进一步优选地，所述磷脂与胆酸的摩尔比为0.85:1。

11、优选地，所述胆酸盐选自甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠中的至少一种。

12、优选地，所述胆酸盐可以为普通市售产品，也可以为自行制备产品；所述胆酸盐的制备方法，包括步骤：将胆酸与氢氧化钠溶液混合，搅拌制得。

13、进一步优选地，所述胆酸盐的制备方法，包括步骤：将胆酸与氢氧化钠溶液混合，50-65℃加热，200-600rpm搅拌制得。

14、更进一步优选地，所述氢氧化钠溶液的浓度为6-50％；胆酸与氢氧化钠的反应比对技术效果不具有显著影响，胆酸与氢氧化钠约1:1进行反应。

15、进一步优选地，所述胆酸盐的ph为5.4-5.8；更进一步优选为5.48-5.68。

16、优选地，所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂和氢化磷脂中的至少一种。

17、本发明中，所述水均为注射用水。

18、本发明中，所述注射液为未稀释、或经加葡萄糖注射液稀释后的注射液、或经注射用水稀释后的注射液。

19、另一方面，本发明提供上述丁苯酞的注射液的制备方法，包括步骤：

20、(1)将胆酸盐溶液与磷脂和丁苯酞混合，搅拌，制得混合物体系；

21、(2)混合物体系根据粘稠状态，保温静置或继续搅拌，制得混合物a；

22、(3)混合物a与部分水混合，搅拌，制得混合物b；

23、(4)混合物b定容，过滤，灌装后，制得丁苯酞的注射液。

24、优选地，步骤(1)中，所述胆酸盐溶液的ph为5.4-5.8。

25、进一步优选地，所述胆酸盐溶液的ph为5.48-5.68。

26、优选地，步骤(1)中，所述搅拌，搅拌的温度为25-70℃，搅拌的转速为200-600rpm，搅拌的时间为10-20min。

27、优选地，步骤(2)中，所述粘稠状态分为混合物体系呈现粘稠状或呈溶液状；当呈现粘稠状时，50-65℃保温静置1-12h；呈溶液状时，保温继续搅拌3-21h。

28、优选地，步骤(3)中，混合物a与部分水混合，混合需分批次进行，分批次的次数为1-3次，至混合物b的体积为丁苯酞的注射液成品总体积的75-85％，步骤(3)的操作温度为25-90℃。

29、进一步优选地，混合物a先与部分水混合，搅拌成溶液状态，继续搅拌1-16h；然后与剩余部分水混合至混合物b的体积为丁苯酞的注射液成品总体积的75-85％，调节混合物b的ph为4.5-6.5；所述继续搅拌的转速为200-1200rpm。

30、更进一步优选地，所述调节混合物b的ph的物质为，选自氢氧化钠溶液、盐酸溶液中的至少一种。

31、优选地，步骤(4)中，所述过滤，为经0.2μmpes滤膜过滤。

32、本发明在灌装后，可进行终端灭菌，灭菌为110-130℃下维持10-20min。

33、本发明的步骤(3)中，在与剩余部分水混合至混合物b的体积为丁苯酞的注射液成品总体积的75-85％前，若有大量的泡沫，需进行静置消泡。

34、本发明中，所述灌装的规格为2.5-100ml/支。

35、本发明中，所述的注射液，可以为未稀释的注射液，也可以为经葡萄糖注射液稀释后的注射液，也可以为经注射用水稀释后的注射液。

36、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

37、1、本发明所制备的丁苯酞的注射液，组分中未使用环糊精及其他合成表面活性剂，也未添加稳定剂成分，在制备注射液的过程中未添加有机溶剂；本发明仅仅使用注射用水即可制得性质稳定、粒径稳定、质量高、成本低、安全性能高、易被本领域常用稀释液稀释且不影响注射液品质的丁苯酞的注射液。

38、2、本发明的丁苯酞的注射液，通过丁苯酞与胆酸盐、磷脂在一定的浓度和质量比的作用下，提高注射液的稳定性，降低破乳现象的发生；同时，胆酸盐中的胆酸和磷脂以一定的摩尔比协同作用，增加注射液溶解度和稳定性的同时，提高生物利用度和对药物的包封率。

39、3、本发明的丁苯酞的注射液，含量高且均可分装成小体积制剂，满足临床给药需求；同时本发明的注射液其制备工艺简单，利用多次溶解搅拌，进一步提高注射液的稳定性；本发明的制备方法操作性强，利于工业化。