一种盐酸多巴胺注射液的制备方法与流程

本申请涉及药物制剂，更具体地说，它涉及一种盐酸多巴胺注射液的制备方法。

背景技术：

1、《中国药典》2020年版第四部通则9622《药用玻璃材料和容器指导原则》按照玻璃组分和膨胀系数的不同将药用玻璃分为四类：高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃和钠钙玻璃。中国普通的注射液药品大多采用低硼硅玻璃和钠钙玻璃为主，与其他类型包材相比，玻璃包材的耐酸、耐碱能力相对较弱，药液在长期贮存过程中很可能使玻璃中的某些离子迁移进入药液，容易导致药液的不溶性微粒增加、甚至药品在有效期内出现脱片、白点等现象。

2、由于玻璃安瓿由玻管二次受热加工而成，二次受热部位(侧面应力环部位、缩颈部位)内表面易产生不平整现象。这种缺陷是薄弱点，在装药过程中可能受到药品的腐蚀。玻璃容器内表面被侵蚀，一方面为水中的氢氧根离子和玻璃内表面骨架中的某些碱性金属离子在溶液中浓度逐渐升高的情况下，使得腐蚀现象愈来愈重。另一方面为硅离子的大量迁移至药液中，导致玻璃骨架趋于不稳定，从而引发玻璃内表面脱片。

3、多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的天然前体，具有明显的剂量依赖性药理作用，不同剂量作用于不同受体并发挥不同效应。目前上市的盐酸多巴胺注射液规格主要是2ml:20mg，包装以低硼硅玻璃容器为主。根据临床用药反馈，2ml:20mg注射液在低剂量范围适用性良好，但在高剂量范围需同时使用多支进行稀释，该过程会降低临床用药的顺应性。根据盐酸多巴胺注射液的临床用法用量，其最大日剂量达3.6g，临床上使用低剂量2ml:20mg注射液则需要180支/日。

4、nmpa发布的《仿制药参比制剂目录》中盐酸多巴胺注射液有多个来源的参比制剂，hospira uk limited和hospira inc生产的为5ml:200mg，包装材料分别为i型安瓿(中性硼硅安瓿)和西林瓶。高浓度的盐酸多巴胺注射液其药液与包装材料的相容性风险增加。

5、盐酸多巴胺露置空气中色渐变深且在较高ph值下溶液稳定性差。有文献指出多巴胺分解的主要反应为氧化作用，先是氧化成醌[4-(2-氨基乙基)-o-苯酮]，经环化产生有色的肾上腺素红型分子和吲哚(5,6-二羟基吲哚)，最后聚合成许多高分子的有色衍生物。

技术实现思路

1、为了提高注射液的质量稳定性，与玻璃包材的相容性，本申请提供一种盐酸多巴胺注射液的制备方法。

2、本申请提供的一种盐酸多巴胺注射液的制备方法，采用如下的技术方案，一种盐酸多巴胺注射液的制备方法，包括如下步骤：取部分配制量的注射用水，通惰性保护气体，使溶液饱和；将处方量的盐酸多巴胺和柠檬酸一水合物加入上述饱和注射用水中，搅拌溶解；用ph缓冲剂调整注射液的ph值，加注射用水至全量并搅拌均匀；过滤、灌封、灭菌，即制成盐酸多巴胺注射液。

3、优选的，所述盐酸多巴胺、柠檬酸一水合物重量比为40:0.1。

4、优选的，所述ph缓冲剂选自柠檬酸、维生素c、酒石酸、马来酸、乳酸或葡萄糖酸。

5、优选的，所述ph缓冲剂选自维生素c。

6、优选的，所述维生素c与盐酸多巴胺的重量比为0.05-0.4：40。

7、优选的，所述维生素c与盐酸多巴胺的重量比为0.053-0.38：40。

8、优选的，所述ph值调节到2.5-4.0之间。

9、优选的，所述ph值调节到3.0-3.5之间。

10、优选的，所述惰性保护气体为co2。

11、优选的，所述co2的通入时间为10-30分钟。

12、本申请在制备盐酸多巴胺注射液过程中充二氧化碳并加入维生素c和柠檬酸，对药液的ph值、可见异物、不溶性微粒、si/b/al离子浓度检测，以及对包材内表面进行亚甲蓝染色、扫描电镜(sem)，从多角度考察玻璃包材与药液的相容性。

13、本申请的制备工艺减少了ph调节剂的用量(现有工艺以n2保护，溶液ph高。对比例1/对比例4、对比例2/对比例5为不同的气体，可见通co2的对比例1和对比例2使用的ph调节剂量偏少。)，即可维持注射液较低的ph值，降低稳定性放置过程中杂质增长；避免使用了无机盐类抗氧剂，减少了药液中离子浓度，降低玻璃包材中的杂质浸出风险，使药液与包材的相容性更稳定。

14、综上所述，本申请具有以下有益效果：

15、1、本申请的盐酸多巴胺注射液，在制备过程中充二氧化碳并加入维生素c和柠檬酸，提高了注射液的质量稳定性及与玻璃包材的相容性。

16、2、本申请工艺生产的盐酸多巴胺注射液，在加速试验稳定性考察过程中，性状、ph值、不溶性微粒、可见异物等均无明显变化，质量稳定性不低于参比制剂，具有较高的安全性。

17、3、本申请的盐酸多巴胺注射液质量稳定，在临床上替代原研药，节约医疗费用，同时提升仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。

技术特征：

1.一种盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取部分配制量的注射用水，通惰性保护气体，使溶液饱和；将处方量的盐酸多巴胺和柠檬酸一水合物加入上述饱和注射用水中，搅拌溶解；用ph缓冲剂调整注射液的ph值，加注射用水至全量并搅拌均匀；过滤、灌封、灭菌，即制成盐酸多巴胺注射液。

2.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述盐酸多巴胺、柠檬酸一水合物重量比为40:0.1。

3.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述ph缓冲剂选自柠檬酸、维生素c、酒石酸、马来酸、乳酸或葡萄糖酸。

4.根据权利要求3所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述ph缓冲剂选自维生素c。

5.根据权利要求4所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述维生素c与盐酸多巴胺的重量比为0.05-0.4：40。

6.根据权利要求5所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述维生素c与盐酸多巴胺的重量比为0.053-0.38：40。

7.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述ph值调节到2.5-4.0之间。

8.根据权利要求7所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述ph值调节到3.0-3.5之间。

9.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述惰性保护气体为co2。

10.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺注射液的制备方法，其特征在于：所述co2的通入时间为10-30分钟。

技术总结
本申请涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种盐酸多巴胺注射液的制备方法。该方法是取部分配制量的注射用水，通惰性保护气体，使呈饱和；将处方量的盐酸多巴胺和柠檬酸一水合物加入上述饱和注射用水中，搅拌溶解；用pH缓冲剂调整注射液的pH值，加注射用水至全量并搅拌均匀；过滤、灌封、灭菌，即制成盐酸多巴胺注射液。该方法制备得的注射液的质量稳定性及与玻璃包材的相容性良好。

技术研发人员：孙海棠,徐丽洁,王勇军,徐晨阳,王彬,赵文杰
受保护的技术使用者：亚邦医药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15