替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂及制备方法和用途与流程

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

1、替米考星是由泰乐菌素的水解产物半合成的一种大环内酯类抗生素。作为第四代大环内酯类抗生素，相比于泰乐菌素，替米考星耐药性低、抗菌谱广，具有很强的抗菌活性，主要抗革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和支原体，对禽畜巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、支原体的活性较强，95％的溶血性巴氏杆菌病菌株对本品敏感。

2、替米考星通过抑制蛋白质的合成发挥杀菌作用，具体作用机制为替米考星同细菌核糖体的50s大亚基可逆性结合，作用于p位点，抑制转移酶，以此来阻止mrna的位移，让肽键无法从a位点转移到p位点，从而肽链就无法延长，导致蛋白质的合成受到抑制，产生抑菌作用。还有研究表明，替米考星还可同巨噬细胞一起起到协同杀菌作用。机制如下：正常肺泡内的巨噬细胞可以将感染部位聚集的细菌和支原体等吞入，用自己产生的消化酶将其大部分杀灭，部分未杀灭的病菌在通过投给替米考星后，替米考星能通过发挥自己的药效同巨噬细胞消化酶杀灭部分病原菌。当动物受到病毒侵袭的时候，机体内的巨噬细胞数量会急剧下降，从而导致免疫功能降低，此时给予少量的替米考星可以帮助动物恢复免疫功能。更重要的是，替米考星在一定程度上可以抑制机体内中性粒细胞的坏死，防止炎症的加剧。

3、替米考星在水中不溶，具有苦味，呈碱性。目前《中华人民共和国兽药典》收载的替米考星制剂包括替米考星注射液、预混剂、溶液剂。替米考星注射液起效快，通过直接注射能达到目标药效，但应用需个体化给药，难以大规模使用，不适用于规模化养殖。而且除牛之外，其他动物注射给药慎用，注射使用会产生毒性作用，主要危害心血管系统，可引起心动过速和收缩力减弱。对于替米考星溶液剂，大多是用溶于水的磷酸替米考星为原料制成的，或者是用不溶于水的替米考星增加一些助溶剂而制成，他们皆是主要以水为媒介的替米考星溶液，在动物使用过程中存在适口性差的问题，导致动物采食量低，药物不能很好发挥药效，只适用于鸡等味觉不发达的动物群体。对于预混剂，同样存在适口性问题，而且预混剂需要混饲给药，使用过程中存在混合不均匀等问题，影响药效。

4、根据国家兽药基础数据库，近年来注册的替米考星新兽药包括替米考星肠溶颗粒、磷酸替米考星可溶粉和磷酸替米考星，但是磷酸替米考星可溶粉及磷酸替米考星依旧存在适口性差问题，仅适用于鸡。

5、在掩味方面，中国专利cn105125524a公开了一种替米考星肠溶微丸制剂及其制备方法，采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床包衣法制备了替米考星肠溶微丸，实现了制剂酸中稳定、掩味及生物利用度的提高；中国专利cn04784123公开了一种离心法制备替米考星肠溶微丸的工艺，采用粉末层积的方法逐渐放大形成丸芯，再使用流化床底喷包衣的形式制备替米考星肠溶微丸，实现替米考星的掩味与肠溶；中国专利cn109985019公开了一种可控释放的替米考星肠溶微囊及其制备方法，利用肠溶微囊掩盖了不良气味，同时包裹控释层降低了药物在肠道的释放速率，使得血药浓度曲线在长时间保持平稳。上述公开的替米考星制剂均从包衣角度实现肠溶效果同时掩盖药物原有苦味，但是挤出滚圆工艺繁琐，成本高，且挤出滚圆制备的颗粒经过高强度挤压，在小肠难以达到完全释放，导致一部分原料药排出体外，造成浪费和环境污染；离心滚圆粉末层积法制备微丸重现性差，不适合大规模工业生产，另外包衣过程中使用的辅料成本及仪器成本较高。尽管制备微丸方式各有不同，但是制出的微丸均较大，只能混饲给药，相对于可混饮给药制剂存在很大不足。中国专利cn111407728a公开了一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用，采用肠溶性载体和表面活性剂复配，避免酸中表面活性剂对替米考星的增溶作用，同时增加了在缓冲液中的溶出速度和累计溶出度。该分散体采用喷雾干燥法制备获得，原料简单，工艺流程短，但是该工艺使用大量有机试剂，在规模化生产中存在安全性问题。

6、在混饮给药方面，中国专利cn13350297a公开了一种替米考星干混悬剂及其制备方法，采用湿法制粒切刀切割的形式制备颗粒，以羧甲纤维素钠和二氧化硅为崩解剂，实现药物水中快速分散，无需强力振摇和搅拌。中国专利cn103054808a公开了一种替米考星干混悬剂及其制备方法和用途，通过辅料的合理配伍直接混合得到水中分散良好的混悬剂。上述公开的两种干混悬剂均是通过加入矫味剂改善适口性，但是替米考星本身剧苦，矫味剂的改善效果并不明显。

7、因此，开发一种能够有效掩味、可混饮给药、同时适用于猪、鸡的新药制剂十分具有实用价值。

8、已有实验表明植物来源有机酸如鞣酸、五倍子酸、绿原酸等具有不同程度的杀菌、抑菌作用，随浓度升高杀菌效果不断增强。一方面其与细菌细胞膜和细胞质功能蛋白之间的直接相互作用，另一方面植物来源有机酸对细菌细胞代谢(如代谢酶、脂质和脂肪酸)存在二次作用，引起细胞代谢功能减弱。除此之外，大部分植物来源有机酸如鞣酸、绿原酸具有抗氧化、抗腹泻的药理作用，广受大众亲睐，在畜牧业上拥有非常大的潜力和市场前景。本发明将替米考星与植物来源有机酸结合形成难溶性复盐，并结合湿法介质研磨-干燥技术制备可混饮的替米考星复盐粉制剂。该制剂在水中可快速分散，分散于水中后可维持稳定混悬状态，可满足禽畜饮水给药要求。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂及其制备方法和用途，该制剂有效改善了药物适口性，遇水分散并保持稳定混悬状态，可实现饮水给药，使用方便。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

3、在第一个方面中，本发明提供了一种替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂，所述制剂由替米考星、酸性物质、空间稳定剂、电荷稳定剂和保护剂组成，按重量份数计，所述替米考星为10-40份，所述酸性物质为5-50份，所述空间稳定剂为25-40份，所述电荷稳定剂为1.5-5份，所述保护剂为5-10份。

4、作为可选的方式，在上述制剂中，所述制剂以微晶的形式存在，优选地，所述制剂的平均粒径小于12μm。

5、作为可选的方式，在上述制剂中，所述酸性物质为植物来源有机酸。

6、优选的，所述植物来源有机酸选自以下一种或多种：鞣酸、五倍子酸、绿原酸、肉桂酸、酒石酸、阿魏酸、介子酸、原儿茶酸。

7、更优选的，所述植物来源有机酸选自鞣酸、五倍子酸。

8、作为可选的方式，在上述制剂中，所述空间稳定剂为亲水性高分子。

9、优选的，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：羟丙甲纤维素(hpmc-e5)、聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙纤维素(hpc)、黄原胶、peg4000、peg6000、羧甲纤维素钠(cmc-na)。更优选的，所述亲水性高分子为羟丙甲纤维素(hpmc-e5)。

10、作为可选的方式，在上述制剂中，所述电荷稳定剂为阴离子表面活性剂。

11、优选的，所述阴离子表面活性剂选自以下一种或多种：十二烷基硫酸钠(sds)、油酸钠、多库酯钠(dss)、十二烷基磺酸钠(sds)。

12、更优选的，所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠(sds)。

13、优选的，在上述制剂中，所选保护剂选自以下一种或多种：葡萄糖、葡萄糖酸钠、麦芽糊精、蔗糖。

14、更优选的，在上述制剂中，所选保护剂为葡萄糖酸钠。

15、在第二个方面中，本发明提供了上述第一方面所述的一种替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂的制备方法，包括以下步骤：将空间稳定剂加入到热水中，加入电荷稳定剂和保护剂搅拌至澄清并冷却至室温，所得溶液备用；将酸性物质在水中溶解，加入替米考星，采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到的难溶性复盐混悬液与上述溶液混合均匀，干燥，粉碎，即得替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂。

16、作为可选的方式，在上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：

17、(1)将替米考星进行原料药前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在8μm以下；

18、(2)量取去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入空间稳定剂，形成淤浆后停止加热，加入电荷稳定剂和保护剂搅拌至溶液澄清透明，冷却至室温，所得溶液备用；

19、(3)将酸性物质分散到水溶液中，搅拌至完全溶解，将步骤(1)所得的替米考星原料药少量多次分散到该溶液中，采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到难溶性复盐混悬液；

20、(4)将步骤(3)所得的难溶性复盐混悬液与步骤(2)所得的溶液混合均匀，干燥，粉碎，即得替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂。

21、作为可选的方式，在上述制备方法中，步骤(3)中研磨转速为1500-2000rpm/min，研磨时间为20-40min，研磨珠规格2mm；步骤(4)中所述干燥方式选用以下一种：常压干燥、喷雾干燥、流化干燥；所述粉碎方式选用以下一种：气流粉碎、万能粉碎。

22、在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂在制备治疗禽畜细菌感染性疾病的兽药中的用途。

23、本发明所述的替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂，是利用替米考星碱性结构与植物来源有机酸结合形成难溶性复盐的原理实现掩味，利用高分子聚合物的空间位阻作用及离子型表面活性剂的静电斥力作用解决混悬液的稳定性问题，实现制剂入水持续混悬。难溶性复盐经过湿法介质研磨技术结合干燥处理后得到微晶结构制剂。制剂遇水后迅速形成水合物并维持稳定混悬，便于饮水给药。本发明的实验反应原理(以五倍子酸为例)及助悬作用示意图如图1所示。

24、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

25、(1)本发明利用替米考星碱性结构与植物来源有机酸结合形成难溶性复盐的原理实现掩味，大大改善药物适口性，可实现饮水给药。

26、(2)本发明制剂经湿法介质研磨技术处理，呈微晶结构，在体内胃酸环境下快速溶出，保证了药物生物利用度。

27、(3)本发明制备替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂的方法简单易行，制备所需时间短，生产成本低，适合大规模生产和推广。