一种复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂及其制备方法与流程

本发明属于复方药物，具体涉及一种复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂及其制备方法。

背景技术：

1、根据中国卫生统计显示，在住院患者中，心脑血管患者占到总住院患者的11％，而两者死亡率之和也远高于位居第一的恶性肿瘤，成为名副其实危害人类健康的第一杀手。

2、血脂异常是引发心脑血管疾病的重要诱因之一，因此，调血脂就成了血脂异常患者迫在眉睫的一个问题。目前可供选择的调脂药物虽不少，效果也不错，但各自也有不同程度的不良反应。比如其中运用最为广泛的、被称作血管“清道夫”的他汀类药物，少数患者可能出现肝功能损害或骨骼肌损伤，极少数患者可能发生横纹肌溶解症，甚至导致死亡。因此，寻找到一种更为安全、有效的调脂药便成为了一种必然趋势，正是在这一背景下，新一代调脂药—多廿烷醇脱颖而出。同时，优化调脂治疗方案、探寻更为安全有效的调脂治疗疗法是十分必要的。

3、多廿烷醇是从古巴西部特种甘蔗的甘蔗蜡中提取的有效成分制成的、含有8种脂肪醇的纯天然化学药物，其中5种脂肪醇均含有20多个碳原子，故而称作多廿烷醇。该药是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类调脂药的第六类调脂药。它由古巴科学家在上世纪80年代末发现，1991年获得第一个新药证明，目前在全球30多个国家销售。

4、动物试验发现，多廿烷醇可以降低正常及内源性高胆固醇动物的血清中胆固醇和低密度脂蛋白(ldl-c)水平。多种动物模型研究显示，多廿烷醇能降低肝脏、脂肪组织、心脏中的胆固醇。非临床模型显示，多廿烷醇通过抑制胆固醇的生物合成而发挥作用。此外，多廿烷醇增加ldl与受体的结合和内在化过程，促进ldl-c的分解代谢，从而降低血浆中ldl-c的水平。多廿烷醇还可增加高密度脂蛋白(hdl-c)水平，降低甘油三酯及极低密度脂蛋白(vldl-c)水平。毒理研究临床前研究表明，口服多廿烷醇几乎没有急性毒，并且未见遗传毒性、生殖毒性和致癌性。

5、多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，为单方制剂。

6、他汀类药物是全球广泛使用的治疗心脑血管疾病的药物。匹伐他汀钙是由日本兴和制药有限公司研制的首个全合成的抑制hmgco-a的还原酶药物，属于他汀类，主要通过抑制还原酶的肝脏酶来降低肝脏制造胆固醇的能力，从而改善胆固醇水平，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。通过日本的人群试验表明，匹伐他汀钙在降低低密度脂蛋白胆固醇具有明显效果，它的治疗效果与阿托伐他汀类似，并且强于其他他汀类药物。

7、2009年，美国fda批准了由日本兴和制药有限公司研制的匹伐他汀钙，剂型为片剂，用来治疗成人原发性高胆固醇血症和混合型紊乱。在此之前，匹伐他汀钙已经在韩国、泰国、中国和日本获准上市。它的安全性和耐受性与其它他汀类药物相当，其出现频率最高的副反应是背痛、肌痛、便秘和关节痛。

8、高血脂症是中老年患者常见的血脂代谢异常性疾病，是冠心病公认性独立危险因素，其能够通过增加动脉粥样硬化斑块形成和破裂风险，从而对冠心病发生和恶化产生促进作用。应用调脂药物进行降脂治疗是目前临床治疗高血脂症、防治心血管病变的主要手段，因此降脂方案的选用则会对治疗的有效性和安全性产生直接影响。他汀类药物一直被认为是调脂治疗的首选药物，但由于目前临床研究发现部分血脂异常患者对他汀类药物出现副作用和不良耐受性；多廿烷醇是从古巴西部甘蔗蜡中提取有效成份制成的含有8种脂肪醇的纯天然生物制剂，是一种新型调脂药，可抑制胆固醇合成及提高ldl的血液清除率，有效降低ldl-c水平，提高hdl-c水平，短期和长期应用的耐受性和安全性均良好。优化调脂治疗方案、探寻更为安全有效的调脂治疗疗法是十分必要的。

9、现有技术多采用单方制剂，降脂效果有待提高，而同时服用两者时可能存在不良反应。如使用复方制剂，两者之间仍可能存在相互影响，如稳定性差、易构型转化及降解成其他杂质等多方面的缺陷。因此，有必要研究一种复方多廿烷醇匹伐他汀钙制剂，克服上述缺陷，提高降血脂的疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种复方多廿烷醇匹伐他汀钙制剂，解决现有技术采用单方制剂，降脂效果差；且克服复方制剂可能存在组分相互影响，如稳定性差、易构型转化及降解成其他杂质的缺陷，为更好的治疗高血脂提供指导方向。

2、鉴于此，本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂，包括彼此独立地填充于空心胶囊内的多廿烷醇速释小丸和匹伐他汀钙肠溶小丸；按重量百分比计：

4、所述多廿烷醇速释小丸组分包括：多廿烷醇5～10％，第一粘合剂1～10％，稀释剂10～30％，润滑剂0.5～5％，表面活性剂0.5～5％；

5、所述匹伐他汀钙肠溶小丸组分包括：匹伐他汀钙1％～5％，崩解剂2％～10％，第二粘合剂1～10％，肠溶材料10％～30％，增塑剂0.5％～5％，抗粘剂1％～10％。

6、进一步地，多廿烷醇速释小丸中：所述第一粘合剂为乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮中的至少一种；所述稀释剂为交联聚维酮、微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种；所述润滑剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的至少一种；所述表面活性剂为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温80中的至少一种。

7、优选地，多廿烷醇速释小丸中，选择微晶纤维素微丸丸芯cp-203作为空白丸芯；所述粘合剂为羟丙甲纤维素e5lv；所述稀释剂为交联聚维酮xl-10；所述润滑剂为滑石粉；所述表面活性剂为泊洛沙姆。

8、进一步地，匹伐他汀钙肠溶小丸中：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中的至少一种；所述第二粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的至少一种；所述肠溶材料为尤特奇l30d-55、尤特奇l100-55和羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的至少一种；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、發二酸二丁酯、聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的至少一种。

9、优选地，在匹伐他汀钙肠溶小丸中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠sd-711；所述粘合剂为羟丙甲纤维素e5lv；所述肠溶材料为尤特奇l30d-55；所述增塑剂为枸橼酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉。

10、进一步地，所述多廿烷醇速释小丸、所述匹伐他汀钙肠溶小丸的粒径为16～30目。

11、本发明的另一个目的在于，提出以上所述制剂在制备治疗血脂异常药物中的应用；所示血脂异常包括但不限于高血脂症。

12、本发明再一个目的在于，提出以上所述复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂的制备方法，包括如下步骤：

13、多廿烷醇速释小丸的制备：将多廿烷醇粉碎，再分别称取处方量的多廿烷醇、第一粘合剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂并置于湿法混合制粒机内进行预混合，再加入润湿剂制得软材；将软材挤成型，滚圆成小丸，干燥后过筛，取粒径在16～30目的多廿烷醇小丸；

14、匹伐他汀钙肠溶小丸的制备：将处方量的匹伐他汀钙、崩解剂、第二粘合剂置于湿法混合制粒机内进行预混合，再加入润湿剂制得软材，将软材挤出成型，滚圆成小丸，干燥后过筛，取粒径在16～30目的匹伐他汀钙丸芯；将增塑剂、抗粘剂加入纯化水中进行高速分散，再加入的肠溶材料配制成肠溶包衣液，持续搅拌成均一混悬液；将匹伐他汀钙丸芯置于底喷流化床中进行肠溶层包衣，待肠溶层包衣液用完，干燥后过筛，取16～30目之间的匹伐他汀钙小丸；

15、胶囊填充：分别将多廿烷醇速释小丸、匹伐他汀钙肠溶小丸分别填充至空心胶囊内，制得复方制剂。

16、进一步地，所述多廿烷醇粉碎后粒度控制在d50 1～5μm、d90 5～20μm；所述匹伐他汀钙在预混合前过80～100目筛。

17、进一步地，所述挤出过程通过挤出筛网将软材挤成条形物；所述挤出过程设若干次，所述挤出筛网的孔径为1mm。

18、相比现有技术，本发明的有益效果在于：

19、1.本发明提供的复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂体外溶出快速释放、质量稳定，而且降脂的效果优于多廿烷醇、匹伐他汀钙的单方制剂。与同时服用两种市售单方制剂相比，具有较好的临床疗效，可有效调节血脂水平，用药更加方便，安全性较好。

20、2.本发明提供的复方多廿烷醇匹伐他汀钙多单元小丸制剂，使用辅料种类极少且没有有机溶剂，含有多单元小丸，较其他剂型，其不受胃排空速率的影响，体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性良好；可以减小或消除某些药物对胃肠道的刺激性；其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，再将其组合成复方制剂，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定。

21、3.本发明提供的复方制剂为含有多廿烷醇多单元速释小丸和匹伐他汀钙多单元肠溶小丸，采用挤出滚圆工艺制备多廿烷醇速释小丸，采用挤出滚圆工艺制备匹伐他汀钙肠溶小丸，分别将两种小丸置于胶囊填充机不同料斗中，同时填进明胶空心胶囊内。解决了匹伐他汀钙药物在强的酸性条件下，易发生构型转化及降解成其他杂质的缺陷，从而降低了有效成分在血中的有效结合量；提高多廿烷醇快速溶出，匹伐他汀钙和多廿烷醇两成分的含量均一性，大大提高患者精准控制两药物用量比例，提高患者顺应性。