寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用

本申请涉及生物，尤其是涉及一种寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。

背景技术：

1、胶质瘤是一种最常见的原发性脑肿瘤，治疗一直具有很大的挑战性。目前胶质瘤的治疗主要是根据患者的具体情况而定的，包括最大安全范围切除手术、标准放化疗，但胶质瘤的中位生存时间依然只有14个月。近年靶向t细胞、nk细胞的免疫治疗在胶质瘤治疗领域应用，也依然没有取得突破。靶向小胶质细胞的免疫治疗脑胶质瘤成为最有希望的治疗手段。

2、目前靶向小胶质细胞治疗脑胶质瘤的技术有csf1-r抑制剂及bace1抑制剂，其中csf1-r抑制剂研究有近10年，作用于m2小胶质细胞的极性状态，但未有吞噬能力增强的报道，在胶质瘤治疗上临床疗效欠佳，伴随有造血和巨噬细胞功能被抑制的副作用。bace1抑制剂有研究报道作用于肿瘤相关小胶质细胞，能够将促进肿瘤生长的小胶质细胞转化为抑制肿瘤生长的小胶质细胞，但其是应用于阿尔茨海默病领域的药物，并与报道与诱发上呼吸道感染，及不正常的梦境和噩梦相关。且两者均为化学合成，成本相对较高。

技术实现思路

1、本申请的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。本申请所采用的寡聚态β淀粉样蛋白是脑内及全身循环均存在的天然肽类，免疫原性低且易于获得。并且低浓度寡聚态β淀粉样蛋白对脑微环境细胞没有毒性作用。本申请采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于脑肿瘤治

2、为实现上述目的，本申请发明人经过大量研究获得本申请采取的技术方案，具体方案为：

3、第一方面，本申请提供一种寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。

4、本申请通过细胞实验及动物实验的手段证明了经寡聚态β淀粉样蛋白激活的小胶质细胞能够吞噬脑胶质瘤细胞，从而抑制脑胶质瘤进展。

5、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白制成制剂，寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度小于10μm。

6、本申请采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞的效果，与寡聚态β淀粉样蛋白的浓度相关，高于低浓度(≤10μm)会产生神经毒性抑制神经细胞。本申请的寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于脑肿瘤治疗。

7、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度为1μm～10μm，优选地，所述寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度为1μm。

8、本申请采用浓度为1μm～10μm的寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，可以有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于脑肿瘤治疗。而当寡聚态β淀粉样蛋白的浓度高于10μm时，会产生神经毒性抑制神经细胞。

9、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，增强脑内小胶质细胞的吞噬能力。

10、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白的pmid为30835961。

11、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白的制备方法，包括以下步骤：

12、1)将重组人aβ1-42溶解，室温下风干、干燥获得肽膜；

13、2)将步骤1)获得的肽膜重悬，将重悬后的肽膜在无酚红的f-12培养基中稀释，孵育，获得寡聚态β淀粉样蛋白。

14、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述步骤1)中，采用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇对重组人aβ1-42进行溶解。

15、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述步骤2)中，将重悬后的肽膜在无酚红的f-12培养基中稀释至100μm。

16、作为本申请所述应用的优选实施方式，所述寡聚态β淀粉样蛋白提高小胶质细胞的吞噬指数；吞噬指数＝(单位视野中吞噬有荧光微球的细胞数/单位视野中的总细胞数)×100％。

17、第二方面，本申请提供了上述寡聚态β淀粉样蛋白在验证阿尔茨海默病与脑胶质瘤发病负相关中的应用。

18、本申请寡聚态β淀粉样蛋白可以激活小胶质细胞并增强吞噬能力，从而抑制脑胶质瘤进展。由于脑胶质瘤与阿尔茨海默病发病负相关(2012年美国弗雷明翰心脏医学中心wolf团队的前瞻性研究提示：ad患者的癌症发生风险相较于非ad患者降低了61％，其中包括脑肿瘤(pmid：22411920))，由此可得知采用寡聚态β淀粉样蛋白也可以对阿尔茨海默病进行预测。

19、本申请基于阿尔茨海默病与脑胶质瘤两大类疾病发病负相关的证据，以及小胶质细胞在阿尔茨海默病中能够被寡聚态β淀粉样蛋白激活并增强吞噬能力的实验室证据，理论基础可靠。

20、与现有技术相比，本申请具有以下有益效果：

21、本申请所采用的寡聚态β淀粉样蛋白是脑内及全身循环均存在的天然肽类，免疫原性低且易于获得；并且低浓度寡聚态β淀粉样蛋白对脑微环境细胞没有毒性作用。本申请通过细胞实验及动物实验的手段证明了采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于胶质瘤治疗。其中，本申请采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞的效果，与寡聚态β淀粉样蛋白的浓度相关，高于低浓度(≤10μm)会产生神经毒性抑制神经细胞。本申请的寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于脑肿瘤治疗。

技术特征：

1.一种寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白制成制剂，寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度小于10μm。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度为1μm～10μm，优选地，所述寡聚态β淀粉样蛋白在制剂中的浓度为1μm。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，增强脑内小胶质细胞的吞噬能力。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白的pmid为30835961。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白的制备方法，包括以下步骤：

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述步骤1)中，采用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇对重组人aβ1-42进行溶解。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述步骤2)中，将重悬后的肽膜在无酚红的f-12培养基中稀释至100μm。

9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述寡聚态β淀粉样蛋白提高小胶质细胞的吞噬指数；

10.寡聚态β淀粉样蛋白在验证阿尔茨海默病与脑胶质瘤发病负相关中的应用。

技术总结
本申请涉及生物技术领域，具体公开了一种寡聚态β淀粉样蛋白在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。本申请所采用的寡聚态β淀粉样蛋白是脑内及全身循环均存在的天然肽类，免疫原性低且易于获得。本申请通过细胞实验及动物实验的手段证明了采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于胶质瘤治疗。其中，本申请采用寡聚态β淀粉样蛋白作用于小胶质细胞的效果，与寡聚态β淀粉样蛋白的浓度相关，高于低浓度(≤10μM)会产生神经毒性抑制神经细胞。本申请的寡聚态β淀粉样蛋白作用于脑内小胶质细胞，有效增强其吞噬功能，可以调控小胶质细胞的吞噬能力，应用于脑肿瘤治疗。

技术研发人员：卢洁,姚茂金,牟永告
受保护的技术使用者：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15