兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜及制备方法与应用

本发明属于医药领域，涉及伤口敷料，具体涉及一种兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜及制备方法与应用。

背景技术：

1、糖尿病伤口治疗在临床上仍面临着重大挑战，过度炎症，持续出血和伤口渗出液堆积是糖尿病伤口普遍遇到的问题，会妨碍细胞增殖和扰动组织重构，使得糖尿病伤口难以愈合。目前，对糖尿病足溃疡患者的治疗主要是清创、自体移植以及多种敷料的使用，但对持续出血、细菌感染、炎症产生的治疗相对单一，治疗效果并不理想。

2、中草药越来越受欢迎，许多研究都集中在天然活性成分，研究其抗菌、抗炎等性能，以用于各种再生医学和组织工程。二氢槲皮素（tax）作为一种类黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗衰老、保肝的作用。有研究表明，二氢槲皮素可以通过抑制pi3k/akt/mtor信号通路的激活，促进自噬相关蛋白的表达，也可以通过激活nrf2途径增强细胞的抗氧化能力、减少促炎症细胞因子的表达，促进皮肤修复。然而，二氢槲皮素的水溶性较差，在生理条件下显示出低生物利用度和有限的临床应用。因此，提高二氢槲皮素的生物利用度是利用二氢槲皮素促进伤口愈合的重要前提条件。

3、此外，生物材料的亲水性一般会影响其对受损组织周围生物液体的润湿性。大多数纤维膜都是为了吸收血液，促进凝块形成而设计的，但具有快速吸收特性的亲水性纤维会使垫子充满血液，垫子中的凝血会增加去除伤口敷料的难度。而疏水材料所形成的超疏水表面有利于凝血块形成，可以防止外界液体的意外吸收，同时易于剥离而不引起凝块损伤和继发性出血，但不利于渗出物的收集，而且往往会破坏生物液体中的生长因子，且难以附着在伤口上。因此，开发一种兼具止血、抗菌、抗炎、促进伤口愈合的由疏水材料所形成的亲水表面的纤维膜是非常重要的。

技术实现思路

1、鉴于上述技术问题，本发明的目的在于提供一种兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜，该电纺纤维膜是由疏水材料所形成的亲水表面的纤维膜，兼具止血、抗炎、抗菌、促进创面愈合的作用，在糖尿病伤口的治疗中具有很大的潜力。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜，该电纺纤维膜是金属-有机框架与有机聚合物结合所形成的mof-聚合物纤维复合膜，所做的改进是，所述金属-有机框架为环糊精金属有机框架cd-mofs，所述环糊精金属有机框架cd-mofs的内腔负载二氢槲皮素tax；所述有机聚合物为聚己内酯pcl、聚乙烯吡咯烷酮pvp，所述聚己内酯pcl与聚乙烯吡咯烷酮pvp、负载二氢槲皮素tax的环糊精金属有机框架cd-mofs的重量比为10-15：1：1，负载二氢槲皮素tax的环糊精金属有机框架cd-mofs分散在聚乙烯吡咯烷酮pvp有机溶液中，与聚己内酯pcl有机溶液混匀后经静电纺丝处理而成。

4、作为本发明的优选，所述二氢槲皮素与环糊精金属有机框架的重量比为2:3-5，所述环糊精金属有机框架cd-mofs为规则的立方晶体的纳米颗粒，边缘锋利。

5、本发明还提供一种兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜的制备方法，该方法包括以下步骤：

6、步骤1、将二氢槲皮素tax掺入环糊精金属有机框架cd-mofs的内腔，制备tax@cd-mofs；

7、步骤2、将10-15重量份的聚己内酯pcl溶于有机溶液中，得到pcl有机溶液；

8、步骤3、将1重量份的聚乙烯吡咯烷酮pvp和1重量份的tax@cd-mofs溶于有机溶液中，通过机械搅拌将tax@cd-mofs分散在pvp有机溶液中，然后以脉冲模式超声处理，得到tax@cd-mofs的pvp分散液；

9、步骤4、tax@cd-mofs的pvp分散液和pcl有机溶液混合，搅拌过夜，得到均一溶液，进行静电纺丝处理，得到兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜。

10、作为本发明的优选，步骤1中所述tax@cd-mofs的制备方法为：

11、（1）将γ-cd和koh溶解在蒸馏水中，加入甲醇，密封于玻璃容器内，微波加热至溶液澄清，加入含有peg20000的甲醇溶液，4℃快速结晶，静置，离心收集结晶，并用甲醇和乙醇洗涤，二氯甲烷浸泡，真空干燥得cd-mofs；

12、（2）将二氢槲皮素乙醇溶液和cd-mofs置于锥形瓶中，用恒温水浴振荡器在50℃下振荡，得到非均相溶液，通过离心回收载药复合物，用乙醇多次洗涤固体，真空干燥得tax@cd-mofs。

13、作为本发明的优选，步骤2中聚己内酯pcl溶于二氯甲烷中，步骤3中聚乙烯吡咯烷酮pvp和tax@cd-mofs溶于二氯甲烷中。

14、作为本发明的优选，步骤3中以脉冲模式超声处理3min，具体为：30秒为一个脉冲，每个脉冲后延迟30秒。

15、本发明在进行试验发现，pvp有机溶液与pcl有机溶液混匀后纺丝制成的纤维膜具有显著的止血效果，且负载cd-mofs或tax@cd-mofs纳米颗粒的纤维膜的止血效果更优；因此，兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜可以作为止血膜在体内或体外伤口止血药物中应用。

16、本发明在进行试验时发现，pvp有机溶液与pcl有机溶液制得的电纺纤维膜中添加cd-mofs可以提高伤口愈合率，且cd-mofs与tax协同作用，促进肉芽组织生长，增强胶原合成，促进伤口重塑；因此，兼具止血、抗炎、促伤口愈合的纤维膜可以在制备促进创面胶原富集的药物中应用；也可以在制备促进创面肉芽组织生成的药物中应用。

17、本发明的优点和有益效果：

18、（1）本发明提供的电纺纤维膜通过添加cd-mofs，使疏水材料efms的表面为亲水层，该电纺纤维膜集亲水伤口敷料、疏水伤口敷料优势于一体，表面的亲水层可以使电纺纤维膜粘贴在伤口处，且有利于伤口渗出物的收集，防止伤口渗出液积聚，防止环境过度湿润，促进新细胞外基质 ecm的形成，促进伤口愈合，而整体为疏水材料的设计方便使用后去除伤口敷料。

19、（2）本发明通过浸渍法将tax装载到cd-mofs中，浸渍法得到的tax@cd-mofs在水中的溶解度相较tax提高12倍，显著提高了tax的溶解度，增加了tax的生物利用度，提高了电纺纤维膜促进伤口愈合的治疗效果。

20、（3）本发明tax@cd-mofs分散在pvp有机溶液中后与pcl有机溶液混匀后纺丝制成纤维膜，此种设计能够控制tax按一定的速率持续释放，达到长久持续抗炎、抗菌、促修复的效果，从而加速伤口愈合。

21、（4）本发明提供的电纺纤维膜安全，具有良好的热稳定性，无细胞毒性，生物相容性好，且具有抗氧化特性，可以减轻伤口部位ros的损害，降低糖尿病伤口中的炎症反应，促进血管生成及伤口收缩，加速皮肤再生，加速伤口愈合。

22、（5）本发明通过小鼠断尾模型和肝脏止血模型实验发现，pvp有机溶液与pcl有机溶液混匀后纺丝制成的纤维膜具有显著的止血效果，且负载cd-mofs或tax@cd-mofs的纤维膜的止血效果更优，考虑是因为立方的cd-mofs可以有效地靶向活化的血小板，通过增加与活化的血小板的碰撞频率和接触表面积来增强血小板聚集和止血，因此所提供的电纺纤维膜可以作为止血膜用于体内或体外伤口止血，可以有效控制出血量，大大缩短止血时间。

23、（6）本发明在伤口愈合实验中发现，pt组伤口愈合率高于pm组，pm组高于pp组，证明添加cd-mofs的电纺纤维膜可以促进肉芽组织生成、胶原富集，提高伤口愈合率；而添加装载tax的cd-mofs的电纺纤维膜伤口愈合效果最好，21天伤口愈合率高达99%，考虑是装载tax的cd-mofs吸收伤口渗出液后，cd-mofs通过扩散作用达到伤口位置，同时级联释放tax，cd-mofs与tax协同作用加速了糖尿病伤口愈合。

24、（7）本发明提供的电纺纤维膜兼具止血、抗炎、抗菌、促进创面愈合的作用，可以同时解决糖尿病伤口过度炎症，持续出血和伤口渗出液堆积的问题，促进糖尿病伤口血管生成及伤口收缩，加速伤口愈合，在糖尿病伤口的治疗中具有很大的潜力。