一种萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用

【】本发明涉及抗肿瘤药物，涉及一种萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，具体涉及2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

背景技术

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背景技术：

1、癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。目前，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗和免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但大多数的化学药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常只有在化疗后可以自行修复。所以，研发抗肿瘤新药，挽救更多备受癌症痛苦煎熬的患者，是各国竞相争夺的健康制高点。

2、目前，已经有很多抗肿瘤药物的研究，例如中国专利申请号cn202010276756.4提供了一类新型二氢萘并异噁唑类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途。mtt结果显示，该类化合物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用。又如中国专利申请号cn201210447111.8公开了一种苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是对人肺癌a549、人白血hl 60等活性优异。又如中国专利申请号cn201611090776.2本发明提供了一种芳香腈类衍生物及其制备方法，与现有技术相比，本发明提供的一种全新的多取代芳香腈类衍生物的制备方法，生成一系列新的芳香腈类衍生物的制备及衍生物。相对于其它芳香腈类衍生物，本发明制备的芳香腈类衍生物有更多环的存在，其结构更加复杂多样，在天然产物合成、新药研发、有机农药及染料合成等领域也有十分重要的应用。

3、目前尚无2-(亚氨基)-萘腈类衍生物用于抗肿瘤生物活性或临床应用方面的相关研究报道。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明在于提供一种萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

2、本发明所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物的化学结构式如下所示：

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4、其中，r1为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、萘-2-基、4-三氟甲基苯基、噻吩-2-基、蒽-9-基中的一种；r2为甲基、新戊基中的一种；所述的肿瘤包括但不限于结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和乳腺癌。

5、进一步说明，r1为苯基2-氯苯基3-氯苯基4-氯苯基4-氟苯基4-溴苯基4-甲氧基苯基4-甲基苯基4-叔丁基苯基萘-2-基4-三氟甲基苯基噻吩-2-基蒽-9-基中的一种；r2为甲基(ch3)、新戊基中的一种。

6、上述2-(亚氨基)-萘腈类衍生物是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：

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8、取一支25ml反应管，依次加入邻烯基苯乙腈1(0.2mmol)，异氰2(0.4mmol)，pd(tfa)2(5mol％)，k3po4(3equiv)，甲苯(1ml)，在100℃搅拌反应8小时。反应结束后，加入10ml水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3×10ml)，回收有机层，用旋转蒸发仪浓缩。粗产品经柱层析分离得到目标产物3，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯(40/1)，产物再经核磁、高分辨质谱测试表征方法进行结构确认。

9、上述2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

10、所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，是将2-(亚氨基)-萘腈类衍生物作为治疗肿瘤的候选药物或先导化合物，利用2-(亚氨基)-萘腈类衍生物对多种肿瘤细胞均具有抑制活性，为开发抗肿瘤新药奠定基础。

11、所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述的药物组合物的治疗对象为哺乳动物或人。

12、进一步的，所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物组合物是以2-(亚氨基)-萘腈类衍生物为主要成分，加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂，所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在药物组合物中的含量通常为0.1-95.0％(w/w)。

13、进一步的，所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。

14、进一步的，所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液。

15、通常而言，作为药物，均是在制备成制剂后才临床应用。本发明所述的药物组合物，作为药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明药物组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。

16、本发明药物组合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

17、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

18、本发明药物组合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

19、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

20、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明药物组合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明药物组合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明药物组合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明药物组合物的胶囊剂。

21、为将本发明药物组合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

22、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。

23、和现有技术相比，本发明具有如下优点：

24、1、本发明所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤效果好，2-(亚氨基)-萘腈类衍生物对肿瘤细胞的抑制效果好于阳性药物5-氟尿嘧啶。

25、2、本发明所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤范围广，2-(亚氨基)-萘腈类衍生物对肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和乳腺癌等均显示出良好的抑制活性。

26、3、本发明所述的2-(亚氨基)-萘腈类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，成本优势明显，2-(亚氨基)-萘腈类衍生物是由由邻烯基苯乙腈与异氰通过pd(tfa)2(5mol％)催化合成的，化学催化合成的，催化条件温和，价格低，可减轻患者的经济负担。