针对胰岛素抵抗的改良肽药物的制作方法

背景技术：

1、日益升高的糖尿病患病率是流行病方面的世界性健康危机，这是患者发病率和死亡率的主要原因及主要经济负担。肥胖是2型糖尿病的重要风险因素，并且大约90％的2型糖尿病患者超重或肥胖。肥胖症是全世界一个快速增长的问题，并且目前在美国有超过65％的成人超重(hedley,a.a.等人(2004)jama 291:2847-2850)。人们需要研发安全且有效的用于肥胖症和糖尿病的药物治疗。

技术实现思路

1、本文描述了用于治疗或预防与胰岛素抵抗相关的病症的组合物及方法，所述病症包括但不限于肥胖症、综合征x、代谢综合征、胰岛素抵抗(insulin resistance)、2型糖尿病、高血压、心脏保护、动脉粥样硬化、心肌梗死、β细胞保护等。在一些实施方案中，所述方法包括利用肽和/或蛋白质进行的预防性和/或治疗性处理。肽和/或蛋白质药物在其用于医疗时经常会受到若干限制(nestor,j.j.,jr.(2007)comprehensive medicinalchemistry ii 2:573-601)——作用持续时间短、生物利用度低和缺乏受体亚型选择性。另外，肽和/或蛋白质在制剂中不稳定，经常会发生聚集。

2、本文描述了某些经共价修饰的肽和/或蛋白质(例如，glp-1、胰高血糖素、有关类似物等)，其允许在施用所述经修饰的肽和/或蛋白质时达到更长的作用持续时间和/或提高的生物利用度。这类经共价修饰的肽和/或蛋白质适于预防和/或治疗与肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等相关的病况。

3、在一些实施方案中，本文所描述的经共价修饰的肽和/或蛋白质附接至糖苷表面活性剂。在一个方面，经共价修饰的肽和/或蛋白质附接至糖苷表面活性剂，其中所述肽和/或蛋白质附接至所述表面活性剂中的糖苷，并且该糖苷然后附接至疏水性基团。在一些实施方案中，本文还提供了用于通过引入表面活性剂来合成经修饰的肽和/或蛋白质(例如，经修饰的glp-1，胰高血糖素，泌酸调节肽，胰高血糖素、泌酸调节肽或glp-1的类似物等)的试剂及中间体。

4、在一些实施方案中，本文提供了包含共价附接至肽的表面活性剂x的肽产物，该肽包含连接体氨基酸u和至少一个其它氨基酸：

5、

6、其中表面活性剂x为式i的基团：

7、

8、其中：

9、r1a在每次出现时独立地为键、h、保护基、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、糖、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

10、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为键、h、保护基、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

11、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

12、w2为-o-、-ch2-或-s-；

13、r2在每次出现时独立地为键接至u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

14、n为1、2或3；且

15、m为1-10的整数；

16、所述肽选自式ii：

17、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-z式ii(seq.id.no.1108)

18、其中：

19、z为oh、n-r4-his或-nh-r3，

20、其中

21、r3为h、经取代或未经取代的c1-c12烷基，或小于10da的peg链；且

22、r4为c2-c10酰基基团，例如ac或bz；

23、aa1为his、n-r4-his、pglu-his或n-r3-his；

24、aa2为ser、d-ser、ala、gly、pro、mepro、aib、ac4c或ac5c；

25、aa3为gln或cit；

26、aa4为gly或d-ala；

27、aa5为thr或ser；

28、aa6为phe、trp、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

29、aa7为thr或ser；

30、aa8为ser或asp；

31、aa9为asp或glu；

32、aa10为tyr、leu、met、nal2、bip、bip2etmeo、glu、lys或u；

33、aa11不存在或为ser、asn、bip或u；

34、aa12不存在或为lys、glu、ser、arg或u；

35、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u；

36、aa14不存在或为leu、met、nle、glu、lys或u；

37、aa15不存在或为asp、glu或u；

38、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、ac5c、lys、arg或u；

39、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、cit、aib、ac4c、ac5c、lys或u；

40、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u；

41、aa19不存在或为ala、val、aib、ac4c、ac5c或u；

42、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib、ac4c、ac5c或u；

43、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib、ac4c、ac5c或u；

44、aa22不存在或为phe、trp、nal2、aib、ac4c、ac5c或u

45、aa23不存在或为val、ile、aib、ac4c、ac5c或u；

46、aa24不存在或为ala、gln、glu、cit或u；

47、aa25不存在或为trp、nal2或u；

48、aa26不存在或为leu或u；

49、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u；

50、aa28不存在或为asn、lys、glu、gln、cit或u；

51、aa29不存在或为thr、gly、aib、ac4c、ac5c或u；

52、aa30不存在或为lys、aib、ac4c、ac5c、arg或u；

53、aa31不存在或为arg、aib、ac4c、ac5c或u；

54、aa32不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

55、aa33不存在或为arg、aib、ac4c、ac5c或u；

56、aa34不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

57、aa35不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

58、aa36不存在或为ile、aib、ac4c、ac5c或u；

59、aa36不存在或为ala、aib、ac4c、ac5c或u；

60、aa37不存在或为u；

61、u为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价附接至表面活性剂x的官能团；

62、其中aa1-aa37中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

63、条件是aa10-aa37中的一个或至少一个为共价附接至x的连接体氨基酸u。

64、在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2，且第一糖苷通过第一糖苷的w2与第二糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第二糖苷。在一些实施方案中，n为3，且第一糖苷通过第一糖苷的w2与第二糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第二糖苷，且第二糖苷通过第二糖苷的w2与第三糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第三糖苷。

65、在一个实施方案中，式i-a化合物为其中x具有以下结构的化合物：

66、

67、其中：

68、r1a为h、保护基、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团，或含甾核的部分；

69、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为h、保护基或者经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

70、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

71、w2为-o-、-s-；

72、r2为键、-nh-、-s-、-nh(c＝o)-ch2-或-(ch2)m-马来酰亚胺-；且

73、m为1-10。

74、在另一实施方案中，式i-a化合物为其中x具有以下结构的化合物：

75、

76、因此，在上述实施方案中，r2为键。

77、例如，在上述x结构的示例性实施方案中，w1为-c(＝o)nh-，r2为w1与所述肽内氨基酸残基u(例如，存在于所述肽中的赖氨酸残基侧链中的氨基基团)之间的键。

78、在又一实施方案中，式i-a化合物为其中x具有以下结构的化合物：

79、

80、例如，在上述x结构的示例性实施方案中，w1为-ch2-，并且r2为x上的烷基连接的马来酰亚胺官能团，且r2附接至所述肽内氨基酸残基u的适宜部分(例如，所述肽的半胱氨酸残基中的巯基与x上的马来酰亚胺形成硫醚)。

81、在再一实施方案中，式i-a化合物为其中x具有以下结构的化合物：

82、

83、其中：

84、r1a为h、保护基、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团，或含甾核的部分；

85、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为h、保护基或者经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

86、w1为-(c＝o)-nh-；

87、w2为-o-；

88、r2为键。

89、在又一实施方案中，式i-a化合物为其中x具有以下结构的化合物：

90、

91、其中：

92、r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

93、r1b、r1c和r1d为h；

94、w1为-(c＝o)-nh-；

95、w2为-o-；且

96、r2为键。

97、在以上及此处所述的一些实施方案中，r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基基团。

98、在以上及此处所述的一些实施方案中，r1a为经取代或未经取代的c6-c20烷基基团。

99、在以上及此处所述的一些实施方案中，r1a为糖。在一些实施方案中，该糖为半乳糖。在某些实施方案中，该糖为α-连接的半乳糖。在其它实施方案中，该糖为α-连接的吡喃半乳糖、β-连接的吡喃半乳糖、α-连接的呋喃半乳糖或β-连接的呋喃半乳糖。

100、本文还涉及式i-a中的x具有以下结构的备选实施方案：

101、

102、例如，在上述x结构的示例性实施方案中，w1为-s-，r2为c1-c30烷基基团，w2为s，r1a为w2与所述肽内氨基酸残基u的适宜部分之间的键(例如，所述肽的半胱氨酸残基中的巯基与x形成硫醚)。

103、在上述x结构的另一示例性实施方案中，w1为-o-，r2为c1-c30烷基基团，w2为o，r1a为w2与所述肽内氨基酸残基u的适宜部分之间的键(例如，所述肽的丝氨酸或苏氨酸残基中的羟基与x形成醚)。

104、在上述x结构的另一示例性实施方案中，w2为-o-，r2为c1-c30烷基基团，w1为co，r2为连接至所述肽内氨基酸残基u的适宜部分的间隔基氨基酸结构，诸如glum或lysm(例如，通过其γco连接至所述肽中lys的ε氨基官能团的glu间隔基，或者通过其αco连接至所述肽中lys的ε氨基官能团的lys)。

105、在一些实施方案中，u用于共价附接至x且为二元(dibasic)天然或非天然氨基酸、包含巯基的天然或非天然氨基酸、包含-n3基团的非天然氨基酸、包含炔属基团的非天然氨基酸或者包含-nh-c(＝o)-ch2-br或-(ch2)m-马来酰亚胺的非天然氨基酸，其中m为1-10。

106、在所述肽产物的一些实施方案中，所述表面活性剂为1-烷基糖苷类别表面活性剂。在所述肽产物的一些实施方案中，所述表面活性剂通过酰胺键附接至所述肽。

107、在所述肽产物的一些实施方案中，表面活性剂x包含1-二十烷基β-d-葡糖醛酸、1-十八烷基β-d-葡糖醛酸、1-十六烷基β-d-葡糖醛酸、1-十四烷基β-d-葡糖醛酸、1-十二烷基β-d-葡糖醛酸、1-癸基β-d-葡糖醛酸、1-辛基β-d-葡糖醛酸、1-二十烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十八烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十六烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十四烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十二烷基β-d-二葡糖醛酸、1-癸基β-d-二葡糖醛酸、1-辛基β-d-二葡糖醛酸，或官能化的1-二十烷基β-d-葡萄糖、1-十八烷基β-d-葡萄糖、1-十六烷基β-d-葡萄糖、1-十四烷基β-d-葡萄糖、1-十二烷基β-d-葡萄糖、1-癸基β-d-葡萄糖、1-辛基β-d-葡萄糖、1-二十烷基β-d-麦芽糖苷、1-十八烷基β-d-麦芽糖苷、1-十六烷基β-d-麦芽糖苷、1-十四烷基β-d-麦芽糖苷、1-十二烷基β-d-麦芽糖苷、1-癸基β-d-麦芽糖苷、1-辛基β-d-麦芽糖苷、1-二十烷基β-d-蜜二糖苷、1-十八烷基β-d-蜜二糖苷、1-十六烷基β-d-蜜二糖苷、1-十四烷基β-d-蜜二糖苷、1-十二烷基β-d-蜜二糖苷、1-癸基β-d-蜜二糖苷、1-辛基β-d-蜜二糖苷等，以及相应的6’或6’,6羧酸，并且所述肽产物通过在上述基团与所述肽上的基团(例如，上述基团中的-cooh基团与所述肽的氨基)之间形成连接来制备。在一些实施方案中，表面活性剂x为1-十四烷基β-d-麦芽糖苷、1-十二烷基β-d-麦芽糖苷、1-癸基β-d-麦芽糖苷、1-辛基β-d-麦芽糖苷、1-二十烷基β-d-蜜二糖苷、1-十八烷基β-d-蜜二糖苷、1-十六烷基β-d-蜜二糖苷、1-十四烷基β-d-蜜二糖苷、1-十二烷基β-d-蜜二糖苷、1-癸基β-d-蜜二糖苷或1-辛基β-d-蜜二糖苷，以及相应的6’或6’,6羧酸。在一些实施方案中，表面活性剂x为1-十四烷基β-d-麦芽糖苷、1-二十烷基β-d-蜜二糖苷、1-十八烷基β-d-蜜二糖苷、1-十六烷基β-d-蜜二糖苷、1-十四烷基β-d-蜜二糖苷、1-十二烷基β-d-蜜二糖苷、1-癸基β-d-蜜二糖苷或1-辛基β-d-蜜二糖苷。

108、在所述肽产物的一些实施方案中，u为所述肽的末端氨基酸。在所述肽产物的一些实施方案中，u为所述肽的非末端氨基酸。在所述肽产物的一些实施方案中，u为天然d-或l-氨基酸。在所述肽产物的一些实施方案中，u为非天然氨基酸。在所述肽产物的一些实施方案中，u选自lys、cys、orn或包含用于共价附接至表面活性剂x的官能团的非天然氨基酸。

109、在所述肽产物的一些实施方案中，用于将所述肽共价附接至表面活性剂x的官能团为-nh2、-sh、-oh、-n3、卤代乙酰基、-(ch2)m-马来酰亚胺(其中m为1-10)或炔属基团。

110、在一些实施方案中，两个不同氨基酸残基的侧链官能团经连接以形成环状内酰胺。该连接在两个如此连接的残基上以星号表示。例如，在一些实施方案中，lys*侧链与glu*侧链形成环状内酰胺。在一些实施方案中，这样的内酰胺结构倒置并且由glu*和lys*形成。在一些情形下，已知这样的内酰胺连接稳定肽中的α螺旋结构(condon,s.m.等人(2002)bioorg med chem 10:731-736；murage,e.n.等人(2008)bioorg med chem 16:10106-12)；murage,e.n.等人(2010)j med chem 53:6412-20)。在一些实施方案中，半胱氨酸残基可通过形成二硫化物来连接，以便实现类似形式的构象限制并且有助于形成螺旋结构(li,y.等人(2011)peptides 32:1400-1407)。在一些实施方案中，两个不同氨基酸残基的侧链官能团经连接以形成通过侧链叠氮化物与炔烃官能团之间的“点击反应(clickreaction)链而生成的杂环，以便实现类似形式的构象限制及稳定化的螺旋构象(lechevalier isaad a.等人(2009)j peptide sci 15:451-4)。在一些实施方案中，两个不同氨基酸残基的侧链官能团经连接以通过利用烯烃复分解反应形成c-c双键，并且可通过还原为c-c单键而进一步修饰(verdine,g.l.和hilinski,g.j.(2011)meth enzymol 503:3-33)。

111、在一些实施方案中，包含共价连接的烷基糖苷的肽产物为经共价修饰的胰高血糖素或其类似物。在一些这样的实施方案中，肽产物含有共价连接的1-o-烷基β-d-葡糖醛酸，并且所述肽为胰高血糖素的类似物。

112、在一些实施方案中，包含共价连接的烷基糖苷的肽产物为经共价修饰的glp-1或其类似物。在一些这样的实施方案中，肽产物包含共价连接的1-o-烷基β-d-葡糖醛酸，并且所述肽为glp-1的类似物。

113、在一些实施方案中，式i-a的肽产物具有式iii-a的结构：

114、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-z式iii-a(seq.id.no.1109)

115、其中：

116、z为oh或-nh-r3，其中r3为h或c1-c12经取代或未经取代的烷基，或小于10da的peg链；

117、aa1为his、n-ac-his、pglu-his或n-r3-his；

118、aa2为ser、ala、gly、mepro、aib、ac4c或ac5c；

119、aa3为gln或cit；

120、aa4为gly或d-ala；

121、aa5为thr或ser；

122、aa6为phe、trp、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

123、aa7为thr或ser；

124、aa8为ser或asp；

125、aa9为asp或glu；

126、aa10为tyr、leu、met、nal2、bip、bip2etmeo、glu、lys或u(x)；

127、aa11不存在或为ser、asn、bip或u(x)；

128、aa12不存在或为lys、glu、ser、arg或u(x)；

129、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u(x)；

130、aa14不存在或为leu、met、nle、glu、lys或u(x)；

131、aa15不存在或为asp、glu或u(x)；

132、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、ac5c、lys、arg或u(x)；

133、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、lys、cit、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

134、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

135、aa19不存在或为ala、val、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

136、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

137、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

138、aa22不存在或为phe、trp、nal2、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

139、aa23不存在或为val、ile、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

140、aa24不存在或为ala、gln、glu、cit或u(x)；

141、aa25不存在或为trp、nal2或u(x)；

142、aa26不存在或为leu或u(x)；

143、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u(x)；

144、aa28不存在或为asn、lys、glu、gln或u(x)；

145、aa29不存在或为thr、gly、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

146、其中aa1-aa29中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

147、条件是aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28或aa29中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。

148、在一些实施方案中，式i-a的肽产物具有式iii-a的结构：

149、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-z式iii-a(seq.id.no.1110)

150、其中：

151、z为oh或-nh-r3，其中r3为h或c1-c12经取代或未经取代的烷基，或小于10da的peg链；

152、aa1为his；

153、aa2为aib；

154、aa3为gln；

155、aa4为gly；

156、aa5为thr；

157、aa6为phe；

158、aa7为thr；

159、aa8为ser；

160、aa9为asp；

161、aa10为tyr、glu、lys或u(x)；

162、aa11为ser；

163、aa12为lys、glu；

164、aa13为tyr；

165、aa14为leu、glu、lys；

166、aa15为asp；

167、aa16为glu、lys；

168、aa17为gln、glu或u(x)；

169、aa18为ala；

170、aa19为ala；

171、aa20为glu、lys或u(x)；

172、aa21为glu；

173、aa22为phe；

174、aa23为ile；

175、aa24为gln、glu或u(x)；

176、aa25为trp；

177、aa26为leu；

178、aa27为leu；

179、aa28为glu或gln；

180、aa29为thr；

181、其中aa16与aa20，或aa10与aa14，或aa12与aa16，任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

182、条件是aa10、aa17、aa20或aa24中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。

183、在一些实施方案中，式i-a的肽产物具有式iii-b的结构：

184、his1-aa2-aa3-gly4-thr5-aa6-thr7-ser8-asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-z式iii-b(seq.id.no.1111)

185、其中：

186、z为oh或-nh-r3；

187、其中r3为h、经取代或未经取代的c1-c12烷基，或小于10da的peg链；

188、aa2为gly、mepro或aib；

189、aa3为gln或cit；

190、aa6为phe、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

191、aa10为tyr、nal2、bip、bip2etmeo、glu、lys或u(x)；

192、aa11不存在或为ser、asn、bip或u(x)；

193、aa12不存在或为lys、glu、ser或u(x)；

194、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u(x)；

195、aa14不存在或为leu、nle、glu、lys或u(x)；

196、aa15不存在或为asp、glu或u(x)；

197、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、lys、arg或u(x)；

198、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、lys、cit、aib或u(x)；

199、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

200、aa19不存在或为ala、aib或u(x)；

201、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib或u(x)；

202、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib或u(x)；

203、aa22不存在或为phe或u(x)

204、aa23不存在或为val、ile、aib或u(x)；

205、aa24不存在或为ala、glu、gln或u(x)；

206、aa25不存在或为trp或u(x)；

207、aa26不存在或为leu或u(x)；

208、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u(x)；

209、aa28不存在或为asn、glu、gln、cit或u(x)；

210、aa29不存在或为thr、aib或u(x)；

211、aa30不存在或为arg或u(x)；

212、其中aa1-aa23中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

213、条件是aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24或aa28中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。

214、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，u为本文所述的任何连接体氨基酸。

215、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa12为赖氨酸。在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa14为亮氨酸。

216、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa18为附接至x的赖氨酸残基。

217、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa17为高精氨酸(harg)残基。

218、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa17为甘氨酸残基。

219、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa2为aib或ac4c残基。在一些实施方案中，aa2为aib残基。

220、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽包含一个或多个aib残基。

221、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽在c末端处包含一个或多个aib残基。

222、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，肽产物在所述表面活性剂的糖与所述肽中的连接体氨基酸之间包含氨基酸间隔基。

223、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

224、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-le u14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.774)，其中

225、aa2为gly或aib；

226、aa16为glu、ser、ala、lys或aib；

227、aa17为gln、glu、lys或u(x)；

228、aa20为lys、glu或arg；

229、aa23为ile或val；

230、aa24为ala、gln或u(x)；

231、aa27为met、val或leu；

232、aa28为asn、gln或u(x)。

233、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

234、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-le u14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-asn28-thr29-nh2；(seq.id.no.775)，其中

235、aa2为gly或aib；

236、aa16为glu、ala、aib；

237、aa17为lys或u(x)；

238、aa27为leu或val。

239、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

240、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-le u14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.776)其中

241、aa2为gly或aib；

242、aa16为glu、ser、ala或aib；

243、aa17为arg、harg或gln；

244、aa20为lys或u(x)；

245、aa23为ile或val；

246、aa24为ala、gln或u(x)；

247、aa27为leu或val；且

248、aa28为asn、gln或u(x)。

249、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

250、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-le u14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.777)其中

251、aa2为gly或aib；

252、aa16为glu、ser、ala、aib；

253、aa17为arg、harg或gln；

254、aa20为lys或u(x)；

255、aa23为ile或val；

256、aa24为gln、ala或u(x)；

257、aa27为leu或val；

258、aa28为asn、gln或u(x)。

259、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

260、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω-x)24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.778)其中

261、aa2为aib或gly；

262、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过它们的侧链而环化以形成内酰胺连接；

263、aa17为arg、harg或gln；

264、aa27为met、val、leu或nle；

265、aa28为asn或gln；且

266、烷基为c8-c20直链烷基链。

267、在一些实施方案中，lys(n-ω-x)24为lys(n-ω-1’-烷基β-d-葡糖醛酸基)。

268、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

269、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-ala24-trp25-leu26-leu27-asn28-thr29-nh2；(seq.id.no.779)其中

270、aa2为aib或gly；

271、aa16为glu、ala或aib；

272、aa17为lys或lys(n-ω-x)；

273、且烷基为c8-c20直链烷基链。

274、在一些实施方案中，aa17为lys(n-ω-1’-烷基β-d-葡糖醛酸基)。

275、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

276、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.780)其中

277、aa2为gly或aib；

278、aa16为glu、ala、aib；

279、aa17为arg、harg；

280、aa20为lys或lys(n-ω-x)；

281、aa23为ile或val；

282、aa24为gln或ala；

283、aa27为leu或val；

284、aa28为asn或gln；

285、且烷基为c8-c20直链烷基链。

286、在一些实施方案中，aa20为lys(n-ω-1’-烷基β-d-葡糖醛酸基)。

287、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

288、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-aa6-thr7-ser8-asp9-aa10-aa11-z；(seq.id.no.781)其中

289、aa2为gly、aib或mepro；

290、aa6为phe、2fphe、mephe或2fmephe；

291、aa10为tyr、nal2、bip、bip2et或bip2etmeo；

292、aa11为lys或lys(n-ω-x)；

293、且烷基为c8-c20直链烷基链。

294、在一些实施方案中，aa11为lys(n-ω-1’-烷基β-d-葡糖醛酸基)。

295、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

296、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-u(x)10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-aa24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-z；(seq.id.no.1025)

297、其中：

298、z为oh或-nh-r3，

299、其中r3为h，或者包含小于10da的peg链，

300、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

301、aa17为glu或gln；

302、aa24为ala、glu或gln；

303、aa28为asn或gln。

304、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

305、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-le u14-asp15-glu16-u(x)17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.795)

306、其中

307、aa2为gly或aib；

308、aa21为asn或gln。

309、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

310、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-u(x)17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-aa24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-z；(seq.id.no.1026)

311、其中

312、z为oh或-nh-r3，

313、其中r3为h，或者包含小于10da的peg链，

314、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

315、aa24为ala、glu或gln；

316、aa28为asn或gln。

317、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

318、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-aa10-ser11-lys12-tyr13-aa14-asp15-ser16-aa17-ala18-ala19-u(x)20-glu21-phe22-ile23-aa24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-z；(seq.id.no.1027)

319、其中：

320、z为oh或-nh-r3，

321、其中r3为h，或者包含小于10da的peg链，

322、aa10和aa14各自单独地为lys或glu，并且通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

323、aa17为glu或gln；

324、aa24为ala、glu或gln；

325、aa28为asn或gln。

326、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

327、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-aa12-tyr13-gl n14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-u(x)20-glu21-phe22-ile23-aa24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-z；(seq.id.no.1028)

328、其中：

329、z为oh或-nh-r3，

330、其中r3为h，或者包含小于10da的peg链，

331、aa12和aa16各自单独地为lys或glu，并且通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

332、aa17为glu或gln；

333、aa24为ala、glu或gln；

334、aa28为asn或gln。

335、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

336、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-gln17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-u(x)24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-z；(seq.id.no.1029)

337、其中

338、z为oh或-nh-r3，

339、其中r3为h或小于10da的peg链，

340、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

341、且aa28为asn或gln；

342、x包含由1-烷基β-d-葡糖苷、1-烷基β-d-麦芽糖苷、1-烷基β-d-蜜二糖苷或相应的α糖苷等制备的葡糖醛酸基类别部分，并且其中烷基为c8-c20直链烷基链。

343、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

344、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω-x)24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-z；(seq.id.no.1113)

345、其中

346、z为oh或-nh-r3，

347、aa16和aa20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

348、且x包含由1-烷基β-d-葡糖苷、1-烷基β-d-麦芽糖苷、1-烷基β-d-蜜二糖苷或相应的α糖苷等制备的葡糖醛酸基类别部分，并且其中烷基为c8-c20直链烷基链。

349、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

350、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.601)

351、其中

352、glu*16和lys*20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接。

353、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

354、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.602)

355、其中

356、glu*16和lys*20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接。

357、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

358、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.603)

359、其中

360、glu*16和lys*20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接。

361、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

362、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十八烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.604)

363、其中

364、glu*16和lys*20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接。

365、在一些实施方案中，所述肽产物具有以下结构：

366、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-辛基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.630)

367、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.631)

368、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.632)

369、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.633)

370、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十八烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.634)

371、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.805)

372、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十四烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.819)

373、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.820)

374、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16lys(n-ω(1-十八烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.821)

375、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十二烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1114)

376、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十四烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1115)

377、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1116)

378、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(13-羧基-十三烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1117)

379、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(15-羧基-十五烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1118)

380、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(17-羧基-十七烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1119)

381、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(13-羧基-十三烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1120)

382、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(15-羧基-十五烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1121)或

383、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(17-羧基-十七烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1122)。

384、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，aa16和aa20环化以形成内酰胺连接。

385、对于式i-a、iii-a或iii-b，在一些实施方案中，x包含十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基烷基链。

386、在一些实施方案中，所述肽产物是与glp1r和/或glcr结合的生物活性肽产物。

387、在具体实施方案中，上文及此处所述的式i-a、iii-a或iii-b的肽产物具有以下结构：

388、

389、其中r1a为如图1的表1中所述的c1-c20烷基链，r’为如图1的表1、图2的表2及图3的表3中所述的肽，式i-a的w2为-o-，且式i-a的w1为-(c＝o)nh-且为连接至肽r’的酰胺连接的一部分。在一些这样的实施方案中，r1a为c6-c20烷基链。在一些这样的实施方案中，r1a为c8-c20烷基链。在一些这样的实施方案中，r1a为c12-c20烷基链。在一些这样的实施方案中，r1a为c12-c16烷基链。

390、在上述实施方案中，氨基酸和/或肽r’的氨基部分(例如，氨基酸残基如赖氨酸或肽r’内的赖氨酸残基的氨基)用来与以下结构的化合物形成共价连接：

391、

392、其中r1a为如上所述以及如图1的表1、图2的表2及图3的表3中所述的c1-c20烷基链。

393、在此类情况下，具有用来与上述化合物a形成共价连接的氨基部分的氨基酸残基(例如，肽r’内的赖氨酸)为附接至具有式a结构的表面活性剂x的连接体氨基酸u。因此，作为一个实例，图1的表1、图2的表2或图3的表3中的lys(c12)具有以下结构：

394、

395、在式i-a、iii-a或iii-b的一些实施方案中，表面活性剂衍生的x的连接通过可增加整体结构溶解度的间隔基氨基酸或肽与连接体氨基酸u相连接。此类间隔基氨基酸或氨基酸序列可由通过以下结构所示的glu或lys的氨基基团的连接而衍生得到。此处肽序列位于顶部，间隔基位于中间，并且表面活性剂衍生的x作为c12给出，以实例表示，1-十二烷基β-d-葡糖醛酸：

396、

397、在本文提供的实施方案范围内也涵盖由基于蜜二糖的表面活性剂衍生的式i-a的肽产物。因而，作为一个实例，在图1的表1、图2的表2、图3的表3或图9的表4中的肽包含键接至基于蜜二糖醛酸(melibiouronic acid)的表面活性剂x且具有以下所示结构的赖氨酸连接体氨基酸。此类表面活性剂衍生的结构x可为糖苷的异头(anomeric)位置处的α或β构型(此处示出β构型)：

398、

399、在本文提供的实施方案范围内也涵盖由基于麦芽糖醛酸(maltouronic acid)的表面活性剂通过在任意一个或两个羧酸官能团处结合衍生的式i-a的肽产物。因而，作为一个实例，在图1的表1、图2的表2或图3的表3中的肽包含键接至基于麦芽糖醛酸的表面活性剂x且具有以下结构的赖氨酸连接体氨基酸：

400、

401、应理解，在一个实施方案中，通过以下方式制备式i-a化合物：将赖氨酸附接至基团x，随后将另外的氨基酸残基和/或肽附接至赖氨酸-x化合物以获得式i-a化合物。应理解，本文所述的其它天然或非天然氨基酸也适于附接至表面活性剂x且适于附接另外的氨基酸/肽以获得式i-a化合物。应理解，在另一实施方案中，通过以下方式制备式i-a化合物：将全长或部分长度的肽附接至基团x，随后任选地附接另外的氨基酸残基和/或肽以获得式i-a化合物。

402、在具体实施方案中，本文提供了选自图1的表1、图2的表2或图3的表3的化合物中的化合物。

403、本文还提供药物组合物，其包含治疗有效量的上述肽产物或其可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

404、在药物组合物的一些实施方案中，载体为水基载体。在药物组合物的一些实施方案中，载体为非水基载体。在药物组合物的一些实施方案中，该非水基载体为氢氟烷烃样溶剂，其可包含亚微米无水α-乳糖或其它赋形剂。

405、在本文所提供的实施方案的范围内涵盖包含带有亲核体的连接体氨基酸u的氨基酸和/或肽与包含带有离去基团或可经活化而含有离去基团的官能团(例如羧酸)或任何其它反应基团的基团x的反应，由此允许该氨基酸和/或肽通过连接体氨基酸u共价连接到表面活性剂x，以提供式i-a的肽产物。

406、在本文所提供的实施方案的范围内也涵盖包含带有离去基团或可经活化而含有离去基团的官能团(例如羧酸)或任何其它反应基团的连接体氨基酸u的氨基酸和/或肽与包含亲核基团的基团x的反应，由此允许该氨基酸和/或肽通过连接体氨基酸u共价连接到表面活性剂x，以提供式i-a肽产物。

407、应理解，在一个实施方案中，通过以下方式制备式i-a化合物：使连接体氨基酸u与x反应，随后将其它残基添加到u以获得式i-a的肽产物。应理解，在备选实施方案中，通过以下方式制备式i-a化合物：使包含连接体氨基酸u的适宜肽与x反应，随后任选地将其它残基添加到u，以获得式i-a的肽产物。

408、本文进一步提供了合成上述肽产物的方法，其包括以下连续步骤：

409、(a)使肽与中间体(即，式iv的化合物)偶合：

410、

411、其中：

412、r1a在每次出现时独立地为键、h、糖、离去基团、保护基、天然或非天然氨基酸、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

413、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为键、h、离去基团、保护基、经可逆保护的天然或非天然氨基酸、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

414、w1为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

415、w2为-o-、-ch2-或-s-；

416、r2在每次出现时独立地为键接至u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh-、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

417、n为1、2或3；

418、m为1-10的整数；

419、以及

420、(b)任选地对步骤(a)的经偶合的肽进行脱保护。

421、在所述方法的一些实施方案，每一天然或非天然氨基酸在每次出现时独立地为经可逆保护的连接体氨基酸。在所述方法的一些实施方案中，每一天然或非天然氨基酸在每次出现时独立地针对游离赖氨酸经可逆保护。

422、在所述方法的一些实施方案中，所述肽为如上所述的式ii的肽。

423、在所述方法的一些实施方案中，

424、n为1；

425、w1为-(c＝o)-；

426、r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的1-烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的1-芳烷基基团，

427、r2为经可逆保护的d-或l-构型的赖氨酸。

428、在所述方法的一些实施方案中，

429、n为1；

430、w1为-(c＝o)-；

431、r1a为经取代或未经取代的c8-c30烷基基团、经取代或未经取代的1-烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的1-芳烷基基团，

432、r2为经可逆保护的d-或l-构型的赖氨酸。

433、在所述方法的一些实施方案中，r1a为辛基、癸基、十二烷基、十四烷基或十六烷基基团。

434、在上文及此处所述的一些实施方案中，r1a为糖。在一些实施方案中，该糖为半乳糖。在某些实施方案中，该糖为α-连接的半乳糖。在其它实施方案中，该糖为α-连接的吡喃半乳糖、β-连接的吡喃半乳糖、α-连接的呋喃半乳糖或β-连接的呋喃半乳糖。

435、在所述方法的一些实施方案中，

436、n为1；

437、w1为-(c＝o)-nh-或-(c＝o)-o-；

438、r2为经取代或未经取代的c1-c30烷基疏水性基团、经取代或未经取代的1-烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的1-芳烷基基团，

439、r1a为经可逆保护的d-或l-构型的丝氨酸或苏氨酸。

440、在所述方法的一些实施方案中，r2为辛基、癸基、十二烷基、十四烷基或十六烷基基团。

441、在所述方法的一些实施方案中，

442、n为1；

443、m为1-6；

444、w1为-ch2-；

445、r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基疏水性基团、经取代或未经取代的1-烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的1-芳烷基基团，

446、r2为-三唑并-、-nh-、-(ch2)m-马来酰亚胺-、nh-(c＝o)-ch2-。

447、在式iv的一些实施方案中，

448、n为1；

449、w1为-(c＝o)-o-；

450、r2为h，

451、r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基疏水性基团。

452、在所述方法的一些实施方案中，w1为-(ch2)o。在所述方法的一些实施方案中，n为1。在所述方法的一些实施方案中，n为2，且第一糖苷通过第一糖苷的w2与第二糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第二糖苷。

453、在所述方法的一些实施方案中，n为3，且第一糖苷通过第一糖苷的w2与第二糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第二糖苷，且第二糖苷通过第二糖苷的w2与第三糖苷的or1b、or1c或or1d中的任意一个之间的键附接至第三糖苷。

454、在所述方法的一些实施方案中，式iv的化合物为经可逆保护的d-或l-构型的n-ε-(1’-烷基葡糖醛酸基)-赖氨酸，其中r1a为经取代或未经取代的c1-c20烷基链、经取代或未经取代的1-烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的1-芳烷基基团。

455、在所述方法的一些实施方案中，式iv的化合物为经可逆保护的d-或l-构型的n-ε-(1’-十二烷基β-d-葡糖醛酸基)-赖氨酸。

456、在所述方法的一些实施方案中，脱保护包括采用弱酸和或弱碱处理。在所述方法的一些实施方案中，脱保护包括采用强酸。

457、在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过中间体的反相高效液相色谱法或离子交换色谱法对中间体进行层析、脱盐的步骤。

458、一种药物组合物，其包含治疗有效量的上文和此处所述的肽产物或其可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

459、本文提供了一种治疗与胰岛素抵抗相关的病况的方法，其包括向有需要的个体施用本文所述的任意肽产物或化合物。

460、本文提供了治疗以下疾病的方法：糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、超高胰岛素血症、代谢综合征、糖尿病并发症、游离脂肪酸或甘油血液水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、急性心血管综合征、梗塞、缺血再灌注或高血压，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的上文和此处所述的肽产物。

461、本文提供了减少体重增加或诱导体重减轻的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的上文和此处所述的肽产物。

462、本文提供了治疗以肥胖症关联性胰岛素抵抗或代谢综合征为特征的哺乳动物病况的方法，其包括向有需要的个体施用诱导体重减轻或胰岛素致敏量的上文和此处所述的肽产物。

463、在一些实施方案中，待治疗的病况为代谢综合征(综合征x)。在一些实施方案中，待治疗的病况为糖尿病。在一些实施方案中，待治疗的病况为高脂血症。在一些实施方案中，待治疗的病况为高血压。在一些实施方案中，待治疗的病况为血管疾病(包括动脉粥样硬化)或以c反应蛋白质升高为特征的全身性炎症。

464、在所述方法的一些实施方案中，肽产物的有效施用量为约0.1μg/kg/日到约100.0μg/kg/日或0.01μg/kg/日到约1mg/kg/日或0.1μg/kg/日到约50mg/kg/日。在一些实施方案中，肠胃外施用肽产物。在一些实施方案中，皮下施用肽产物。在一些实施方案中，施用肽产物的方法为鼻吸入。

465、然而，应理解，对于需要治疗的任何特定个体，具体剂量水平和给药频率可有所不同且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度和接受治疗的主体。

466、本文提供了治疗代谢综合征或其组成疾病(component disease)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述肽产物。在一些实施方案中，该代谢综合征病况已进展为糖尿病。

467、本文还提供了经共价修饰的glcr和/或glp1r结合肽或其类似物，其包含如本文所述的亲水性基团和共价附接至该亲水性基团的疏水性基团。在具体实施方案中，经共价修饰的肽和/或蛋白质产物包含为糖的亲水性基团和为c1-c20烷基链或芳烷基链的疏水性基团。

468、在一个实施方案中，提供了一种通过共价连接到表面活性剂上来化学修饰分子以增加或维持组合物或分子的生物作用(例如，受体结合或酶活性)的方法。在一些实施方案中，该分子为肽。该方法另外可包括进一步的修饰，该修饰包括组合物中的分子共价附接至诸如聚乙二醇等聚合物。

469、在另一实施方案中，提供了一种通过将肽链共价附接至至少一个其中烷基具有1到30个碳原子的烷基糖苷来降低或消除肽和/或蛋白质药物的免疫原性的方法。

470、还提供了一种治疗与胰岛素抵抗相关的病况的方法，所述病况包括但不限于肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等，该方法包括向脊椎动物施用并递送包含与至少一个烷基糖苷共价连接的肽的药物组合物，其中该烷基具有1到30个碳原子、1到20个碳，或进一步在6到16个碳原子或6到18个碳的范围内，并且其中烷基糖苷与肽的共价连接增加了该药物的稳定性、生物利用度和/或作用持续时间。

471、本文进一步提供了本文所述肽产物(例如，式i-a、式iii-a或式iii-b的肽产物)在制备用于治疗上文和此处所述的任何病况的药物中的用途。

472、本文还提供了以下项目：

473、1.一种肽产物，其包含共价附接至肽的表面活性剂x，该肽包含连接体氨基酸u和至少一个其它氨基酸：

474、

475、其中表面活性剂x为式i的基团：

476、

477、其中：

478、r1a在每次出现时独立地为键、h、保护基、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团、经取代或未经取代的芳烷基基团，或含甾核的部分；

479、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为保护基、糖、键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

480、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

481、w2为-o-、-ch2-或-s-；

482、r2在每次出现时独立地为键接到u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh-、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

483、n为1、2或3；且

484、m为1-10的整数；

485、所述肽选自式ii：

486、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-z

487、式ii(seq.id.no.1)

488、其中：

489、z为oh、n-r4-his或-nh-r3，

490、其中

491、r3为h、经取代或未经取代的c1-c12烷基基团，或小于10da的peg链；

492、r4为c2-c10酰基基团，例如ac或bz；

493、aa1为his、n-r4-his、pglu-his或n-r3-his；

494、aa2为ser、d-ser、ala、gly、pro、mepro、aib、ac4c或ac5c；

495、aa3为gln或cit；

496、aa4为gly或d-ala；

497、aa5为thr或ser；

498、aa6为phe、trp、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

499、aa7为thr或ser；

500、aa8为ser或asp；

501、aa9为asp或glu；

502、aa10为tyr、leu、met、nal2、bip、bip2etmeo或u；

503、aa11不存在或为ser、asn、bip或u；

504、aa12不存在或为lys、glu、ser、arg或u；

505、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u；

506、aa14不存在或为leu、met、nle或u；

507、aa15不存在或为asp、glu或u；

508、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、ac5c、lys、arg或u；

509、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、cit、aib、ac4c、ac5c、lys或u；

510、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u；

511、aa19不存在或为ala、val、aib、ac4c、ac5c或u；

512、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib、ac4c、ac5c或u；

513、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib、ac4c、ac5c或u；

514、aa22不存在或为phe、trp、nal2、aib、ac4c、ac5c或u

515、aa23不存在或为val、ile、aib、ac4c、ac5c或u；

516、aa24不存在或为ala、gln、glu、cit或u；

517、aa25不存在或为trp、nal2或u；

518、aa26不存在或为leu或u；

519、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u；

520、aa28不存在或为asn、lys、gln、glu、cit或u；

521、aa29不存在或为thr、gly、aib、ac4c、ac5c或u；

522、aa30不存在或为lys、aib、ac4c、ac5c、arg或u；

523、aa31不存在或为arg、aib、ac4c、ac5c或u；

524、aa32不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

525、aa33不存在或为arg、aib、ac4c、ac5c或u；

526、aa34不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

527、aa35不存在或为asn、aib、ac4c、ac5c或u；

528、aa36不存在或为ile、aib、ac4c、ac5c或u；

529、aa36不存在或为ala、aib、ac4c、ac5c或u；

530、aa37不存在或为u；

531、u为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价附接至表面活性剂x的官能团；

532、其中aa1-aa37中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

533、条件是aa10-aa37中的一个或至少一个为所述共价附接至x的连接体氨基酸u。

534、2.根据项目1所述的肽产物，其中n为1或2。

535、3.根据项目1所述的肽产物，其中x具有以下结构：

536、

537、其中：

538、r1a为h、保护基、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团，或含甾核的部分；

539、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为h、保护基、糖或经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

540、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

541、w2为-o-、-s-；

542、r2为键、-nh-、-s-、-nh(c＝o)-ch2-或-(ch2)m-马来酰亚胺-；且

543、m为1-10的整数。

544、4.根据项目3所述的肽产物，其中x具有以下结构：

545、

546、5.根据项目3所述的肽产物，其中x具有以下结构：

547、

548、6.根据项目3所述的肽产物，其中x具有以下结构：

549、

550、其中：

551、r1a为h、保护基、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团，或含甾核的部分；

552、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为h、保护基或经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

553、w1为-(c＝o)-nh-；

554、w2为-o-；且

555、r2为键。

556、7.根据项目3所述的肽产物，其中x具有以下结构：

557、

558、其中：

559、r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基基团；

560、r1b、r1c和r1d为h；

561、w1为-(c＝o)-nh-；

562、w2为-o-；且

563、r2为键。

564、8.根据项目1或项目3所述的肽产物，其中r1a为经取代或未经取代的c1-c30烷基基团。

565、9.根据项目1或项目3所述的肽产物，其中r1a为经取代或未经取代的c6-c20烷基基团。

566、10.根据项目1或项目3所述的肽产物，其中r1a为经取代或未经取代的c12-c20烷基基团。

567、11.根据项目1或项目3所述的肽产物，其中所述表面活性剂x为1-烷基糖苷类别表面活性剂。

568、12.根据项目1或项目3所述的肽产物，其中x包含1-二十烷基β-d-葡糖醛酸、1-十八烷基β-d-葡糖醛酸、1-十六烷基β-d-葡糖醛酸、1-十四烷基β-d-葡糖醛酸、1-十二烷基β-d-葡糖醛酸、1-癸基β-d-葡糖醛酸、1-辛基β-d-葡糖醛酸、1-二十烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十八烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十六烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十四烷基β-d-二葡糖醛酸、1-十二烷基β-d-二葡糖醛酸、1-癸基β-d-二葡糖醛酸、1-辛基β-d-二葡糖醛酸，或官能化的1-二十烷基β-d-葡萄糖、1-十八烷基β-d-葡萄糖、1-十六烷基β-d-葡萄糖、1-十四烷基β-d-葡萄糖、1-十二烷基β-d-葡萄糖、1-癸基β-d-葡萄糖、1-辛基β-d-葡萄糖、1-二十烷基β-d-麦芽糖苷、1-十八烷基β-d-麦芽糖苷、1-十六烷基β-d-麦芽糖苷、1-十四烷基β-d-麦芽糖苷、1-十二烷基β-d-麦芽糖苷、1-癸基β-d-麦芽糖苷或1-辛基β-d-麦芽糖苷，1-二十烷基β-d-蜜二糖苷、1-十八烷基β-d-蜜二糖苷、1-十六烷基β-d-蜜二糖苷、1-十四烷基β-d-蜜二糖苷、1-十二烷基β-d-蜜二糖苷、1-癸基β-d-蜜二糖苷或1-辛基β-d-蜜二糖苷，以及相应的6或6,6’-二羧酸酯。

569、13.根据项目1-12中任一项所述的肽产物，其中u选自lys、cys、orn、glu或包含用于共价附接至表面活性剂x的官能团的非天然氨基酸。

570、14.根据项目1或项目3所述的肽产物，其具有式iii-a的结构

571、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-z

572、式iii-a(seq.id.no.2)

573、其中：

574、z为oh或-nh-r3，

575、其中r3为h、经取代或未经取代的c1-c12烷基，或小于10da的peg链；

576、aa1为his、n-ac-his、pglu-his或n-r3-his；

577、aa2为ser、ala、gly、mepro、aib、ac4c或ac5c；

578、aa3为gln或cit；

579、aa4为gly或d-ala；

580、aa5为thr或ser；

581、aa6为phe、trp、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

582、aa7为thr或ser；

583、aa8为ser或asp；

584、aa9为asp或glu；

585、aa10为tyr、leu、met、nal2、bip、bip2etmeo或u(x)；

586、aa11不存在或为ser、asn、bip或u(x)；

587、aa12不存在或为lys、glu、ser、arg或u(x)；

588、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u(x)；

589、aa14不存在或为leu、met、nle或u(x)；

590、aa15不存在或为asp、glu或u(x)；

591、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、ac5c、lys、arg或u(x)；

592、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、lys、cit、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

593、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

594、aa19不存在或为ala、val、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

595、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

596、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

597、aa22不存在或为phe、trp、nal2、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

598、aa23不存在或为val、ile、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

599、aa24不存在或为ala、gln、glu、cit或u(x)；

600、aa25不存在或为trp、nal2或u(x)；

601、aa26不存在或为leu或u(x)；

602、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u(x)；

603、aa28不存在或为asn、lys、gln、glu或u(x)；

604、aa29不存在或为thr、gly、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

605、其中aa1-aa29中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

606、条件是aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28或aa29中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。

607、15.根据项目1或项目3所述的肽产物，其具有式iii-b的结构：

608、his1-aa2-aa3-gly4-thr5-aa6-thr7-ser8-asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-z

609、式iii-b(seq.id.no.3)

610、其中：

611、z为oh或-nh-r3，

612、其中r3为h、经取代或未经取代的c1-c12烷基，或小于10da的peg链；

613、aa2为gly、mepro或aib；

614、aa3为gln或cit；

615、aa6为phe、2fphe、mephe、2fmephe或nal2；

616、aa10为tyr、nal2、bip、bip2etmeo或u(x)；

617、aa11不存在或为ser、asn、bip或u(x)；

618、aa12不存在或为lys、glu、ser或u(x)；

619、aa13不存在或为tyr、gln、cit或u(x)；

620、aa14不存在或为leu、nle或u(x)；

621、aa15不存在或为asp、glu或u(x)；

622、aa16不存在或为ser、gly、glu、ala、aib、lys、arg或u(x)；

623、aa17不存在或为arg、harg、gln、glu、lys、cit、aib或u(x)；

624、aa18不存在或为arg、harg、ala、aib、ac4c、ac5c或u(x)；

625、aa19不存在或为ala、aib或u(x)；

626、aa20不存在或为gln、lys、arg、cit、glu、aib或u(x)；

627、aa21不存在或为asp、glu、leu、aib或u(x)；

628、aa22不存在或为phe或u(x)

629、aa23不存在或为val、ile、aib或u(x)；

630、aa24不存在或为ala、gln或u(x)；

631、aa25不存在或为trp或u(x)；

632、aa26不存在或为leu或u(x)；

633、aa27不存在或为met、val、leu、nle、lys或u(x)；

634、aa28不存在或为asn、gln、cit或u(x)；

635、aa29不存在或为thr、aib或u(x)；

636、aa30不存在或为arg或u(x)；

637、其中aa1-aa23中的任意两个任选地通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；且

638、条件是aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24或aa28中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。

639、16.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa17为附接至x的赖氨酸残基。

640、17.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa20为附接至x的赖氨酸残基。

641、18.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa24为附接至x的赖氨酸残基。

642、19.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa28为附接至x的赖氨酸残基。

643、20.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa2为甘氨酸残基。

644、21.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa2为aib残基。

645、22.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中所述肽包含一个或多个aib残基。

646、23.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其具有以下结构：

647、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.774)其中

648、aa2为gly或aib；

649、aa16为glu、ser、ala、lys或aib；

650、aa17为gln、lys或u(x)；

651、aa20为lys、glu或arg；

652、aa23为ile或val；

653、aa24为ala、gln或u(x)；

654、aa27为met、val或leu；且

655、aa28为asn、gln或u(x)。

656、24.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其具有以下结构：

657、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-asn28-thr29-nh2；(seq.id.no.775)其中

658、aa2为gly或aib；

659、aa16为glu、ala、aib；

660、aa17为lys或u(x)；且

661、aa27为leu或val。

662、25.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其具有以下结构：

663、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.776)其中

664、aa2为gly或aib；

665、aa16为glu、ser、ala或aib；

666、aa17为arg、harg或gln、

667、aa20为lys或u(x)；

668、aa23为ile或val；

669、aa24为ala、gln或u(x)；

670、aa27为leu或val；且

671、aa28为asn、gln或u(x)。

672、26.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其具有以下结构：

673、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.777)其中

674、aa2为gly或aib；

675、aa16为glu、ala或aib；

676、aa17为arg、harg或gln；

677、aa20为lys或u(x)；

678、aa23为ile或val；

679、aa24为gln或ala；

680、aa27为leu或val；且

681、aa28为asn或gln。

682、27.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其中aa16和aa20经环化以形成内酰胺连接。

683、28.根据项目23或27任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

684、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω-x)24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.778)

685、其中

686、aa2为aib或gly；

687、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过它们的侧链而环化以形成内酰胺连接；

688、aa17为arg、harg或gln；

689、aa27为met、val、leu或nle；且

690、aa28为asn或gln；

691、x包含由1-烷基β-d-葡糖苷、1-烷基β-d-麦芽糖苷、1-烷基β-d-蜜二糖苷等制备的葡糖醛酸基类别部分，并且其中烷基为c8-c20直链烷基链。

692、29.根据项目23或27任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

693、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-ala24-trp25-leu26-leu27-asn28-thr29-nh2；(seq.id.no.779)其中

694、aa2为aib或gly；

695、aa16为glu、ala或aib；且

696、aa17为lys或lys(n-ω-x)；

697、其中烷基为c8-c20直链烷基链。

698、30.根据项目1、项目14或项目15或项目26所述的肽产物，其具有以下结构：

699、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-aa17-arg18-ala19-aa20-asp21-phe22-aa23-aa24-trp25-leu26-aa27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.780)其中

700、aa2为gly或aib；

701、aa16为glu、ala或aib；

702、aa17为arg或harg；

703、aa20为lys或lys(n-ω-x)；

704、aa23为ile或val；

705、aa24为gln或ala；

706、aa27为leu或val；且

707、aa28为asn或gln；

708、其中烷基为c8-c20直链烷基链。

709、31.根据项目1、项目14或项目15所述的肽产物，其具有以下结构：

710、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-aa6-thr7-ser8-asp9-aa10-aa11-z；(seq.id.no.781)其中

711、aa2为gly、aib或mepro；

712、aa6为phe、2fphe、mephe或2fmephe；

713、aa10为tyr、nal2、bip或bip2etmeo；且

714、aa11为lys或lys(n-ω-x)；

715、其中烷基为c8-c20直链烷基链。

716、32.根据项目1-31中任一项所述的肽产物，其中x包含十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基烷基链。

717、33.一种化合物，其选自图1的表1、图2的表2或图3的表3中的化合物。

718、34.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据项目1-33中任一项所述的肽产物或其可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

719、35.一种治疗与胰岛素抵抗相关的病况的方法，其包括向有需要的个体施用根据项目1-33中任一项所述的肽产物。

720、36.一种治疗有需要的个体的糖尿病的方法，其包括向所述有需要的个体施用治疗有效量的胰高血糖素类似物，该类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa27。

721、37.根据项目35所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa28。

722、38.根据项目35所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa29。

723、39.根据项目35所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa30。

724、40.根据项目34-37中任一项所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式i的表面活性剂x修饰：

725、

726、其中：

727、r1a在每次出现时独立地为键、h、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团、经取代或未经取代的芳烷基基团，或含甾核的部分；

728、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

729、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

730、w2为-o-、-ch2-或-s-；

731、r2在每次出现时独立地为键接到u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh-、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

732、n为1、2或3；且

733、m为1-10。

734、41.根据项目34-38中任一项所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物的施用引起体重减轻。

735、42.一种治疗有需要的个体的心血管疾病的方法，其包括向所述有需要的个体施用治疗有效量的胰高血糖素类似物，该类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa17。

736、43.根据项目40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa28。

737、44.根据项目40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa29。

738、45.根据项目40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa30。

739、46.根据项目40-43中任一项所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式i的表面活性剂x修饰：

740、

741、其中：

742、r1a在每次出现时独立地为键、h、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团、经取代或未经取代的芳烷基基团，或含甾核的部分；

743、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

744、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

745、w2为-o-、-ch2-或-s-；

746、r2在每次出现时独立地为键接到u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh-、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

747、n为1、2或3；且

748、m为1-10。

749、47.根据项目40-44中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病与缺血性事件相关。

750、48.一种治疗有需要的个体的糖尿病的方法，其包括向所述有需要的个体施用治疗有效量的胰高血糖素类似物，该类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa27。

751、49.根据项目46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa28。

752、50.根据项目46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa29。

753、51.根据项目46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含seq.id.no.1的氨基酸残基aa1-aa30。

754、52.根据项目46-49中任一项所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式i的表面活性剂x修饰：

755、

756、其中：

757、r1a在每次出现时独立地为键、h、糖、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团、经取代或未经取代的芳烷基基团，或含甾核的部分；

758、r1b、r1c和r1d在每次出现时各自独立地为键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；

759、w1在每次出现时独立地为-ch2-、-ch2-o-、-(c＝o)、-(c＝o)-o-、-(c＝o)-nh-、-(c＝s)-、-(c＝s)-nh-或-ch2-s-；

760、w2为-o-、-ch2-或-s-；

761、r2在每次出现时独立地为键接到u的键、h、经取代或未经取代的c1-c30烷基基团、经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团、-nh-、-s-、-三唑并-、-nh(c＝o)-ch2-、-(ch2)m-马来酰亚胺-；

762、n为1、2或3；且

763、m为1-10。

764、53.根据项目46-50中任一项所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物的施用引起体重减轻。

765、54.根据项目1、项目14、项目15或项目23所述的肽产物，其具有以下结构：

766、his1-aa2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu16-u(x)17-ala18-ala19-lys20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.795)

767、其中

768、aa2为gly或aib；

769、aa28为asn或gln。

770、55.根据项目23、27或28任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

771、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-aa16-gln17-ala18-ala19-aa20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω-x)24-trp25-leu26-leu27-aa28-thr29-nh2；(seq.id.no.796)

772、其中

773、aa16和aa20各自单独地为lys或glu，并且通过它们的侧链而环化以形成内酰胺连接；

774、且aa28为asn或gln；

775、x包含由1-烷基β-d-葡糖苷、1-烷基β-d-麦芽糖苷、1-烷基β-d-蜜二糖苷或相应的α糖苷等制备的葡糖醛酸基类别部分，并且其中烷基为c8-c20直链烷基链。

776、56.根据项目23、27、28或55任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

777、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω-x)24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.797)

778、其中

779、aa16和aa20通过其侧链而环化以形成内酰胺连接；

780、且x包含由1-烷基β-d-葡糖苷、1-烷基β-d-麦芽糖苷、1-烷基β-d-蜜二糖苷或相应的α糖苷等制备的葡糖醛酸基类别部分，并且其中烷基为c8-c20直链烷基链。

781、57.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.601)。

782、58.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.602)。

783、59.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.603)。

784、60.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十八烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.604)。

785、61.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-辛基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.630)。

786、62.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.631)。

787、63.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.632)。

788、64.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.633)。

789、65.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十八烷基β-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.634)。

790、66.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.805)。

791、67.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十四烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.819)。

792、68.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.820)。

793、69.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

794、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16lys(n-ω(1-十八烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.821)。

795、70.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

796、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十二烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十二烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1099)。

797、71.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

798、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十四烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十四烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1100)。

799、72.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

800、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-十六烷基α-d-蜜二糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-十六烷基β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1101)。

801、73.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

802、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(13-羧基-十三烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1102)。

803、74.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

804、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(15-羧基-十五烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1103)。

805、75.根据项目23、27、28、54、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

806、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-lys(n-ω(1-(17-羧基-十七烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-gln24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1104)。

807、76.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

808、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(13-羧基-十三烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1105)。

809、77.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

810、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(15-羧基-十五烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1106)。

811、78.根据项目23、27、28、55或56任一项所述的肽产物，其具有以下结构：

812、his1-aib2-gln3-gly4-thr5-phe6-thr7-ser8-asp9-tyr10-ser11-lys12-tyr13-leu14-asp15-glu*16-gln17-ala18-ala19-lys*20-glu21-phe22-ile23-lys(n-ω(1-(17-羧基-十七烷基氧基)β-d-葡糖醛酸基))24-trp25-leu26-leu27-gln28-thr29-nh2；(seq.id.no.1107)。

813、79.根据项目1或项目3所述的肽产物，其具有式iii-a的结构：

814、aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-z

815、式iii-a(seq.id.no.2)。

816、其中：

817、z为oh或-nh-r3，其中r3为h或c1-c12经取代或未经取代的烷基，或小于10da的peg链；

818、aa1为his；

819、aa2为aib；

820、aa3为gln；

821、aa4为gly；

822、aa5为thr；

823、aa6为phe；

824、aa7为thr；

825、aa8为ser；

826、aa9为asp；

827、aa10为tyr、glu、lys或u(x)；

828、aa11为ser；

829、aa12为lys或glu；

830、aa13为tyr；

831、aa14为leu、glu或lys；

832、aa15为asp；

833、aa16为glu或lys；

834、aa17为gln、glu或u(x)；

835、aa18为ala；

836、aa19为ala；

837、aa20为lys、glu或u(x)；

838、aa21为glu；

839、aa22为phe；

840、aa23为ile；

841、aa24为gln、glu或u(x)；

842、aa25为trp；

843、aa26为leu；

844、aa27为leu；

845、aa28为glu或gln；

846、aa29为thr；

847、其中aa16与aa20，或aa10与aa14，或aa12与aa16，任选地通过它们的侧链而环化以形成内酰胺连接；且

848、条件是aa10、aa17、aa20或aa24中的一个或至少一个为共价附接至x的天然或非天然氨基酸u。