一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用

本发明属于药物制剂，具体涉及一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用。

背景技术：

1、核糖核苷类似物eidd-2801(mk-4482,molnupiravir)是一种最初设计用于治疗甲型流感病毒的核糖核苷酸类似物，其作为一种前药，在体内水解后转化成为活性形式eidd-1931，随后转化为5′-三磷酸盐。eidd-1931-5′-三磷酸盐可作为病毒rna依赖性rna聚合酶的底物，参与到病毒rna的复制过程中，进而导致复制中的灾难性错误的发生。核糖核苷类似物拥有着广谱的抗病毒活性，其可用于对抗流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等多种病毒。

2、eidd-2801在多种sars-cov-2感染动物模型中体现出良好病毒抑制作用，wahl等(https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883.)以植入真实人体肺组织的免疫缺陷型小鼠为模型，研究了eidd-2801对于sars-cov-2病毒的抑制作用，结果表明采用治疗性和预防性服用eidd-2801的治疗能够显著抑制sars-cov-2在体内的复制。mart等(https://doi.org/10.1016/j.trsl.2019.12.002)验证了eidd-2801在雪貂sars-cov-2感染模型中的疗效。rana等(https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103595)构建了仓鼠sars-cov-2感染模型，采用了法匹拉韦和eidd-2801的联合治疗策略，结果表明，联合治疗不仅使感染模型的sars-cov-2病毒滴度显著下降，表现出良好的病毒抑制作用，此外还能一定程度预防病毒向健康仓鼠的传播。近期，eidd-2801被fda紧急批准用于治疗临床covid-19患者，经过临床累积的研究数据证明eidd-2801是一种能够降低患者死亡率和住院率的口服抗病毒药物。

3、口服给药虽然方便快捷，但是相比于肺部吸入给药，仍然具有诸如生物利用率低下等问题。人类肺部拥有着特殊的结构，肺部的肺泡数量达到3-4亿个，肺泡吸收总表面积达到100m2，极大地促进了药物的吸收。此外，肺泡由单层上皮细胞构成，与肺部丰富的毛细血管紧密相连，药物吸收迅速，给药后起效快。除了药物吸收迅速、起效快的优势外，肺部吸入给药作为一种非侵入性的给药方式，具有着良好的患者依从性，并且有效避免了首过效应，特别适用于长期治疗的慢性病患者。

4、根据吸入制剂之间的区别，大致可以将吸入制剂分为雾化制剂、定量制剂和核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒三种。雾化制剂借由高压气流或者超声装置将药物溶液雾化，供以吸入治疗，此种制剂能够均匀地将药物溶液雾化为1-5μm的适宜吸入尺寸，且不借由患者自身吸气动力，适用于婴幼儿、老年人以及其他没有自主呼吸能力的患者，但其缺点在于价格昂贵，且设备体积巨大，不适用于家庭治疗。定量制剂是目前应用最为广泛的一种吸入器，其操作简便，使用方便且价格低廉，但是控制吸气和喷药的同步协调并不是一件容易的事，若无法做到同步协调吸入，易导致药物在肺内有效沉积减少。此外，另一个严重的问题在于抛射剂的使用对于环境的影响与破坏。

5、与肺部吸入给药方式中的雾化吸入溶液剂和定量气雾剂给药相比，核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒给药借由患者本身的呼吸提供吸入动力，本身操作简单方便，不需要借助抛射剂提供吸入动力。此外，固体的干粉更利于储存，进而使核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒能够稳定高效地将药物递送至病灶，有效地降低了药物的用量，提升了治疗的效率和安全性。

6、目前，针对核糖核苷类似物eidd-2801类球形多孔隙颗粒制备及应用方面的报道较少，提供一种新的结晶与制粒工艺，对于核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的研发及应用具有重要意义。

技术实现思路

1、发明目的：本发明目的在于提供一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用。本发明制备方法无需其他载体以及辅料，即可制备出具有均匀粒径分布、良好的颗粒形态、化学性质稳定的干粉颗粒。本发明制备的类球形多孔隙颗粒可通过肺部吸入给药，能够有效地提高给药效率。

2、技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、本发明提供了一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的可控制备方法，采用反旋撞击射流反应器系统，结合喷雾冷冻干燥方法，制备所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。

4、发明人在cn2022108062180中公开了一种复合涡流反应器。所述复合涡流反应器包括兰金旋流反应器和泰勒涡反应器，兰金旋流反应器包括反应室，反应室侧壁上设有第一入口管和第二入口管，经第一入口管和第二入口管进入反应室的流体能够在反应室内形成回旋流体，反应室顶部中间设有回旋出口管。泰勒涡反应器包括同轴设置的内筒和外筒，内筒由旋转驱动装置驱动旋转，内筒和外筒之间构成环形反应空间，环形反应空间底部中间通过回旋出口管连通反应室，环形反应空间的横截面面积由底部至顶部逐渐变大，外筒上端设有连通环形反应空间上部的反应出口管。

5、本发明在反旋撞击射流反应器系统中采用了上述的复合涡流反应器。所述反旋撞击射流反应器系统包括两个复合涡流反应器、硅胶管路、蠕动泵、t型管和超声发生装置。如图1所示，两个复合涡流反应器分别设置于t型管两侧，所述复合涡流反应器的出口通过硅胶管路与t型管出口连接；所述超声发生装置通过金属螺口与t型管连接；所述蠕动泵与复合涡流反应器的入口连接，输送混悬液至复合涡流反应器。

6、本发明采用上述反旋撞击射流反应器系统，提供了一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的可控制备方法，包括如下步骤：

7、(1)配制核糖核苷类似物的混悬液；

8、(2)混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理；

9、(3)在一定的进料速率下，通过蠕动泵输送至喷雾冷冻机的压力喷嘴处；在一定的雾化压力下，将溶液雾化分散喷射到液氮中，迅速形成细小的冰晶；

10、(4)待液氮挥发干后，将冰晶转移至冷冻干燥机中，在压力低于20pa的情况下冷冻干燥，制得所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。

11、本发明在制粒方法的选择上，使用了喷雾冷冻机和冷冻干燥机联合使用策略，喷雾冷冻过程中的参数易于调整，能够通过设置相应的工艺参数，得到理想的可吸入颗粒。此外采用喷雾冷冻的手段，使得药物溶液快速形成冰晶，其冻结时间迅速使药物分子没有充足时间进行规则有序地排列，因而在冷冻干燥后能够得到非晶态的颗粒。同时，喷雾冷冻过程中的低温保持了药物的稳定性。在冷冻干燥过程中，由于喷雾冷冻过程中所得冰晶中水的失去，可以使颗粒形成外部皱缩，内部疏松多孔的特殊结构。颗粒外表的皱缩结构降低了颗粒间的接触面积，降低了颗粒间的作用力，进而阻止了颗粒间的相互团聚。内部疏松多孔的结构增大了颗粒的比表面积，进而使颗粒递送后能够实现药物的快速溶出。

12、步骤(1)中，所述混悬液的浓度为10-100mg/ml。优选地，混悬液浓度为50mg/ml。

13、步骤(2)中，所述混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理的方法为：在超声发生装置的超声辅助下，将混悬液通过蠕动泵输送至两侧的复合涡流反应器中进行撞击混合，进一步在t型管处撞击混合后，经t型管出口输出，再次输送至复合涡流反应器中进行循环反应，混悬液在反应器中持续撞击混合10min。

14、所述超声辅助的功率为50-1200w。

15、步骤(2)中，所述预处理蠕动泵的进料速率为1-200ml/min。优选地，进料速率为30ml/min。

16、步骤(3)中，所述雾化压力为0.1-0.5mpa。优选地，雾化压力为0.3mpa。

17、步骤(3)中，所述蠕动泵进料速率为6-50ml/min。

18、步骤(4)中，所述冷冻干燥的时间为48h。

19、本发明还提供了上述制备方法制备出的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。

20、有益效果：

21、(1)本发明改良了目前核糖核苷类似物eidd-2801的剂型，首次提供了一种可用于制备核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的方法，该种颗粒可以作为干粉吸入制剂，通过吸入给药方式降低给药剂量，提升给药效率。在工业生产中具有操作简便、生产效率高、耗能低等优点。

22、(2)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒具有着适宜的粒径范围、形态和流动性，且具有着良好的药物稳定性。

23、(3)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒采用复合涡流反应系统与喷雾冷冻干燥技术制备，能够获得适宜吸入粒径范围以及具有良好球形形态的颗粒。

24、(4)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒具有良好的体外空气动力学性能，能够实现有效的药物肺部递送。