一种基于能量共振转移的新型光敏剂及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种基于能量共振转移的新型光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、近年来，光动力疗法(pdt)作为一种治疗肿瘤和灭活病原微生物的新方法，在生物医学研究领域逐渐得到发展并受到广泛关注。光动力疗法又称光动力治疗(photodynamictherapy，pdt)，是一种由光激发而产生的化学疗法，通过病灶局部的选择性光敏化作用来破坏肿瘤或其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧(reactive oxygen species，ros)(如单线态氧、自由基等)，通过氧化细胞中的脂质、蛋白质和dna等生物大分子，进而诱导细菌或肿瘤细胞死亡。其中光敏剂作为pdt的核心材料，决定其使用条件和治疗效率，最常用的光敏剂包括卟啉、酞菁及其衍生物等。作为一种时空精准可控、无创、高效的光疗方法，pdt已成为医学研究中备受青睐的治疗策略之一。

2、目前，酞菁及其化合物的种类有很多，如锌酞菁、铁酞菁、镁酞菁、铜酞菁等。由于游离的金属有害于健康，国际环保条例中予以限制其他金属酞菁一些限制，以低毒或无毒的金属酞菁(al，zn)所替代。铝酞菁类染料在细胞标记中也得到了广泛的应用，铝酞菁是目前来说比较普遍应用的一种光敏剂，但是，但是其荧光寿命短，并且易发生光漂白，因为大部分的铝酞菁分子在生物体液环境中容易发生严重的聚集，引起自身的荧光淬灭，导致光敏剂更少地被激活，减少了单线态氧的生成，从而限制了光敏剂实际应用中的诊断和治疗效果。

3、为了解决光敏剂发生淬灭的这个问题，大量科学家聚焦于将光敏剂负载在其他无光响应的纳米基质中，例如多孔的mof等材料负载光敏剂。但是大部分的基质材料本身就是惰性(无光响应现象)，仅仅起到分散光敏剂分子减少自淬灭的作用，另外，基于这种惰性基质的光敏剂纳米粒子为了达到有效的抗癌疗效，需要更高的光敏剂浓度，因为惰性基质下的光敏剂产生的单线态氧的量是有限制的。

4、总结来说，传统的光敏剂存在以下问题：

5、1.酞菁类染料在细胞标记中也得到了广泛的应用，但是其荧光寿命短，并且在自身不稳定，容易由于聚集作用而发生光漂白；

6、2.传统的光敏剂很容易发生降解，难以精准在肿瘤附近聚集；

7、3.为了避免光敏剂自身发生聚集，产生荧光淬灭作用，大多数的光敏剂只关注将光敏剂负载在惰性基质上(无光响应的纳米材料)。这样子只起到一个仅仅起到分散光敏剂分子减少自淬灭的作用，但是，由于这种无光响应的基质的光敏剂为了达到有效的抗癌疗效，往往需要更高的光敏剂浓度，更高浓度的光敏剂则会发生自生聚集而淬灭，导致矛盾。而且惰性基质下的光敏剂产生的单线态氧的量是有限制的；

8、4.大多数的传统光敏剂的功能单一，不具备光疗，荧光成像一体化。

9、因此，为了应对这些挑战，需要研发出光活化的光敏剂，这样能在较低光敏剂浓度的前提下，产生更多的单线态氧，从而增强光动力疗效。对新型光敏剂的研究对光动力疗法的发展具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种基于能量共振转移的新型光敏剂及其制备方法和应用。本发明提供的光敏剂能够产生更多的单线态氧，增强光动力疗效，且具有荧光成像的作用，能够广泛应用于医药领域。

2、本发明提供了一种基于能量共振转移的新型光敏剂。

3、具体地，一种基于能量共振转移的新型光敏剂，包括水溶性酞菁盐和通过静电作用与所述水溶性酞菁盐偶联的量子点；所述量子点的发射光谱和所述水溶性酞菁盐的吸收光谱之间存在重叠区域。

4、优选地，所述水溶性酞菁盐与所述量子点的用量比为10g:(0.3-1)mol；进一步优选地，所述水溶性酞菁盐与所述量子点的用量比为10g:(0.5-0.8)mol。

5、优选地，所述水溶性酞菁盐选自酞菁锌和/或酞菁铝；进一步优选地，所述水溶性酞菁盐为酞菁铝。

6、优选地，所述水溶性酞菁盐带负电荷。

7、优选地，所述水溶性酞菁盐为羧基化酞菁盐，如羧基化酞菁铝。

8、优选地，所述量子点为cdse/cds/zns核壳量子点。大多数单一量子点的荧光效率低，不利于修饰，生物相容性差。由cdse、cds、zns量子点构成的核壳量子点，其荧光效率高，且生物相容性好。

9、优选地，所述量子点带正电荷。

10、优选地，所述量子点为氨基化cdse/cds/zns核壳量子点。

11、本发明还提供了一种基于能量共振转移的新型光敏剂的制备方法。

12、具体地，一种基于能量共振转移的新型光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

13、将水溶性酞菁盐与量子点，溶解，混合，经静电作用偶联，制得新型光敏剂。

14、更为具体地，一种基于能量共振转移的新型光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

15、将带负电荷的水溶性酞菁盐和带正电荷的量子点分别溶解在缓冲溶液中，然后混合，吹打搅拌，经静电作用偶联，制得新型光敏剂。

16、本发明还提供了一种基于能量共振转移的新型光敏剂的应用。

17、具体地，上述新型光敏剂在制备肿瘤药物的应用。

18、相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

19、(1)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，其中具有壳核结构的量子点不仅能高效负载光敏剂酞菁盐，使光敏剂酞菁盐不产生聚集现象(聚集会产生自我淬灭的不良后果)；还能够作为捕获更多吸收光的天线(一种光响应基质)，并将捕获的这些光能通过fret效应传递给光敏剂酞菁盐。

20、(2)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，具有纳米特性的壳核结构量子点表面能负载酞菁盐类光敏剂，并通过epr效应(实体瘤的高通透性和滞留效应，相对于正常组织，某些尺寸的分子或纳米颗粒更趋向于聚集在肿瘤组织的性质)聚集在肿瘤附近，能够实现精准识别定位并治疗癌细胞，避免损伤正常的细胞。

21、(3)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，其能量转移效率高。用飞秒激光的照射具有壳核结构的量子点后，量子点通过天线效应吸收激光能量后，再通过荧光共振能量转移，能够将能量高效(传递效率达80％左右)地传递给酞菁盐(如酞菁铝)，被激发的酞菁盐能够进一步产生对肿瘤细胞杀伤的单态氧。

22、(4)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，其光稳定性高。除了能在体外稳定进行能量转移，在细胞体内也能稳定进行能量转移。本发明提供的光敏剂在角化性鳞癌细胞中能量共振转移效率高达77.3％，能够被稳定递送进角化性鳞癌细胞中。

23、(5)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，其功能丰富。除了能通过产生的高产量单线态氧用于光动力治疗，同时也具有强荧光强度，能够用于诊断成像，精准递送。

24、(6)本发明提供的基于能量共振转移的新型光敏剂，其治疗效果优异，对人体毒害小，且价格低廉，易合成；且其制备方法简单，易操作。