一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法。

背景技术：

1、拉考沙胺又称拉科酰胺(lacosamide)，由优时比公司(ucb)开发的一种新型n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸。拉考沙胺作用机制为可选择性作用于慢失活钠通道，延长钠通道失活状态时间，能够更加有效地减少钠离子内流，降低神经元的兴奋性。是临床唯一作用于钠离子通道慢失活而不影响快失活的抗癫痫药物，呈线性药代，药物相互作用小。

2、癫痫是常见的神经系统疾病，已被世界卫生组织(who)列入全球重点防治的五种神经、精神疾病之一。目前我国癫痫的患病率在4％到7％之间，估计有900万癫痫患者，至少有一半的患者在儿童或者是青少年期发病。拉考沙胺口服溶液剂更适合儿童患者和对有吞咽困难的特殊人群。口服液不仅口感好，能提高患者的依从性，而且能提供精确的给药剂量，方便根据患者体重灵活调整给药剂量。

3、但是由于拉考沙胺和制备口服溶液的某些辅料在水中难以溶静置后浓度不均匀，制备工艺有一定复杂性，且制剂已知杂质较多，难以制得符合相关标准的口服溶液。申请号为202011044027.2的中国专利和申请号为202310330610.7的中国专利所使用的抑菌剂均为羟苯甲酯钠，本申请的申请人经过测试，羟苯甲酯钠在高温和光照的条件下会发生降解，且所使用的羟苯甲酯钠的浓度较高会对人体造成一定的危害。申请号为202210379266.6的中国专利公开了一种拉考沙胺口服溶液，其解决了部分掩味的问题，但是矫味剂用量较大，过度食用会影响味蕾的敏感性，增加了用药的不安全性，质量得不到控制和保障。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明在现有技术的基础上，提供一种拉考沙胺口服溶液，选用更加安全有效的羟苯甲酯作为抑菌剂。以少量的安赛蜜，草莓香精，苦味掩盖剂香精作为掩味组合，通过应用电子舌技术分析的味觉指标来调整矫味剂的处方量，最终达到以少量的掩味剂组合有效掩盖拉考沙胺口服溶液的强烈苦味。改善了拉考沙胺口服溶液口感，顺应性更好，且性质稳定，杂质含量符合相关标准。

2、本发明的另一目的是提供一种上述拉考沙胺口服溶液的制备方法。

3、本发明的技术方案如下：

4、一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，所述的口服溶液包括活性组分拉考沙胺，辅料甘油，羧甲纤维素钠，山梨醇，聚乙二醇4000，氯化钠，无水枸橼酸，羟苯甲酯和矫味剂；其中，所述拉考沙胺质量浓度为10mg/ml，所述甘油的质量浓度为80～100mg/ml，所述羧甲纤维素钠的质量浓度为2～5mg/ml，所述羟苯甲酯的质量浓度为2.27mg/ml，所述无水枸橼酸将所述拉考沙胺口服溶液的ph值调节至4.7。

5、优选地，所述矫味剂为安赛蜜、草莓香精和苦味掩盖剂香精；安赛蜜的质量浓度为2.0～3.0mg/ml，草莓香精的质量浓度为2.5～3.5mg/ml，苦味掩盖剂香精的质量浓度为1.0～1.5mg/ml，山梨醇的质量浓度为180～190mg/ml，聚乙二醇4000的质量浓度为10～20mg/ml，氯化钠的质量浓度为2～3mg/ml。

6、优选地，设定水浴加热温度为55℃。

7、优选地，冷却的温度为≤30℃。

8、优选地，该口服溶液中山梨醇的质量浓度为187mg/ml，氯化钠的质量浓度为2mg/ml，安赛蜜的质量浓度为2.6mg/ml，草莓香精的质量浓度为3.0mg/ml，苦味掩盖剂香精的质量浓度为1.0mg/ml。

9、本发明还提供了上述拉考沙胺口服溶液的制备方法，它包括如下步骤：

10、1)加入配液总量70％的纯化水，设定水浴加热温度为50～60℃，缓慢加入羧甲纤维素钠，混合15～20min，直至分散良好；再加入甘油、山梨醇、聚乙二醇4000，搅拌至完全溶解。

11、2)缓慢加入活性组分拉考沙胺，搅拌15～20min，直至溶液澄清；再加入羟苯甲酯，继续搅拌15min，直至溶液澄清；

12、3)停止加热，冷却，依次加入氯化钠，安赛蜜，草莓香精，苦味掩盖剂香精和无水枸橼酸，搅拌至完全溶解；

13、4)定重至配液总量；过滤；灌装。

14、本发明的有益效果是：

15、1、本发明选用羟苯甲酯作为抑菌剂，在取得相同抑菌效果的情况下，不仅减少了抑菌剂的使用量和对人体的毒副作用，而且使得拉考沙胺口服溶液在高温和光照条件下稳定性显著提高，延长了药品有效期。

16、2、本发明通过以少量的安赛蜜，草莓香精，苦味掩盖剂香精作为掩味组合，通过应用电子舌技术分析的味觉指标来调整矫味剂的处方量，最终达到以少量的掩味剂组合有效掩盖拉考沙胺口服溶液的强烈苦味，更加方便4岁以上癫痫患者或儿童患者使用，治疗效果更好。

17、3、本方法的制备工艺简单高效。

技术特征：

1.一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，所述的口服溶液包括活性组分拉考沙胺，辅料甘油，羧甲纤维素钠，山梨醇，聚乙二醇4000，氯化钠，无水枸橼酸，羟苯甲酯和矫味剂；其中，所述拉考沙胺质量浓度为10mg/ml，所述甘油的质量浓度为80～100mg/ml，所述羧甲纤维素钠的质量浓度为2～5mg/ml，所述羟苯甲酯的质量浓度为2.27mg/ml，所述无水枸橼酸将所述拉考沙胺口服溶液的ph值调节至4.7。

2.根据权利要求1所述的一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，所述矫味剂为安赛蜜、草莓香精和苦味掩盖剂香精；安赛蜜的质量浓度为2.0～3.0mg/ml，草莓香精的质量浓度为2.5～3.5mg/ml，苦味掩盖剂香精的质量浓度为1.0～1.5mg/ml，山梨醇的质量浓度为180～190mg/ml，聚乙二醇4000的质量浓度为10～20mg/ml，氯化钠的质量浓度为1～3mg/ml。

3.权利要求1或2所述的一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，在步骤1)中，设定水浴加热温度为55℃。

5.根据权利要求3所述的一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，在步骤3)中，冷却的温度为≤30℃。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，其特征在于，该口服溶液中山梨醇的质量浓度为187mg/ml，氯化钠的质量浓度为2mg/ml，安赛蜜的质量浓度为2.6mg/ml，草莓香精的质量浓度为3.0mg/ml，苦味掩盖剂香精的质量浓度为1.0mg/ml。

技术总结
本发明涉及一种拉考沙胺口服溶液的处方开发及制备方法，口服溶液包括活性组分拉考沙胺，辅料甘油，羧甲纤维素钠，山梨醇，聚乙二醇4000，氯化钠，无水枸橼酸，羟苯甲酯和矫味剂；其中，所述拉考沙胺质量浓度为10mg/mL，所述甘油的质量浓度为80～100mg/ml，所述羧甲纤维素钠的质量浓度为2～5mg/ml，所述羟苯甲酯的质量浓度为2.27mg/ml，所述无水枸橼酸将所述拉考沙胺口服溶液的pH值调节至4.7，余量为水。本发明选用更加安全有效的羟苯甲酯作为抑菌剂，以少量的安赛蜜，草莓香精，苦味掩盖剂香精作为掩味组合，通过应用电子舌技术分析的味觉指标来调整矫味剂的处方量，最终达到以少量的掩味剂组合有效掩盖拉考沙胺口服溶液的强烈苦味。改善了拉考沙胺口服溶液口感，使顺应性更好，且性质稳定，杂质含量符合相关标准。本方法的制备方法简单高效。

技术研发人员：陆俊炜,胡玉乾,徐海文,陈润
受保护的技术使用者：江苏悦兴医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15