一种雌二醇阴道环及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种雌二醇阴道环及其制备方法。

背景技术：

1、雌二醇，又名17β-雌二醇(17β-estradio，e2)，其主要由卵巢、睾丸、肾上腺皮质等器官分泌，其在分泌入血液后，其与血液中的清蛋白及性激素转运蛋白进行可逆性结合并进入人体内各靶器官调整包含生殖系统、心血管系统、神经系统等在内的各系统相关生理功能。雌二醇与雌酮(estrone，e1)、雌三醇(estriol，e3)相比，其生理活性约为e1的10倍，e3的100倍，而女性在进入绝经期后，由于卵巢功能减退，e2的分泌减少，体内雌激素中的主要生理活性成分由e2变为e1，造成月经紊乱、急躁易怒、血管紧张、骨质改变等症状，临床上统称为更年期综合征。目前针对此类症状较为有效的方法是通过激素补充治疗(hormonereplacement therapy，hrt)进行外源性激素补充。

2、如今随着社会文明程度的大力发展，虽然女性地位的不断提高，但是女性的生理健康水平下降以及压力日益增大的问题突显，宋菊芳等人开展了一项面向中国各大一线城市的职业女性健康状况的调查，结果显示，真正健康的受访女性只占总数的5％，有20％确认患有疾病，另外有75％处于亚健康状态。而雌激素失调是影响女性健康的罪魁祸首，导致女性生理上出现内分泌紊乱、生育功能下降等症状，心理上产生焦虑、抑郁等不良情绪，严重时可能引发心血管疾病或骨质疏松等。有文献报道，在绝经后不久开始激素替代疗法(hrt)治疗，能显著降低冠心病患病风险和死亡率，同时激还能显著降低绝经期各种症状的发生率和骨质疏松性骨折的风险，提高生活质量。除此之外，之前对更年期妇女的一些观察性研究表明，雌二醇治疗与更好的言语记忆、工作记忆和视觉空间功能相关，并降低患痴呆症的风险，这些结果尤其在绝经期间或绝经后不久开始治疗的妇女中发现(frick，2009年的研究综述)。此外，在接近更年期的时候使用17β-雌二醇的随机临床试验也显示了治疗对言语和工作记忆的有益影响(joffe等人，2006年；phillips和sherwin，1992年；viscoli等人，2005年；wolf等人，1999年)。由于激素替代疗法的良好的临床治疗效果，近年来得到广泛应用。但目前临床上多使用戊酸雌二醇片或加黄体酮片等口服制剂进行激素替代治疗，经口服途径给药所需剂量较大，存在肝脏首过效应，生物利用度低；且需每日服用，易出现漏服少服现象，患者顺应性较差。雌激素注射剂虽然通过静脉注射的方式提高了生物利用度，但是也需要每日给药，注射部分易出现结痂、皮肤炎症等不良反应。雌二醇贴片是周效经皮给药制剂，无需每日服药，但容易导致皮肤过敏、瘙痒等副作用，还可能出贴片脱落现象。经阴道途径给药的缓控释给药系统——阴道环，能够长期持续的释放低剂量药物，可减少给药次数；无“首过效应”，安全可靠；可自行给药，无需专业人员操作，相比其他剂型，具有诸多方面的优势。但是，目前已上市的雌二醇阴道环均是硅橡胶为载体材料的阴道环，存在明显的突释现象，易出现高剂量带来副反应。因此研发出一种新型调节体内雌激素含量阴道缓释给药系统，既能避免突释现象，又能结合阴道环的独特优势，为提升女性生活质量具有重大的意义。

3、阴道环具有更少的给药频率、更佳的舒适度和便利性，可自取自放等优势。以硅橡胶弹性体为载体材料的阴道环以其良好的生物相容性和生物耐受性等优势在避孕领域已应用多年。然而，硅橡胶弹性体需要在高温下固化和后固化，制作复杂，成本较高；不属于可再加工材料，不能回收利用；不可降解性造成环境污染。

4、同时文献报道阴道环因脱落而导致停用率4.6％-27.21％，其中甲硅阴道环脱落率达20.27％，由此可见对于阴道环脱落需要解决回弹力的问题，故采用不同型号的eva材料作为核心层，尝试增加阴道环的弹性以减少脱落率的发生，从而更好地增加患者使用的依从性。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种雌二醇阴道环(储库型阴道环及嵌段型阴道环)。

2、本发明的另一目的在于提供一种雌二醇阴道环的制备方法。

3、为达上述目的，一方面，本发明提供了一种雌二醇阴道环，其中，所述雌二醇阴道环包括含雌二醇的环状核心层1和不含雌二醇的膜层2；所述雌二醇均匀分散在核心层中，所述膜层包覆在核心层外表面；以制备核心层的材料的质量为100％计，所述雌二醇的质量含量为1w/w％。

4、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述雌二醇为17β-雌二醇。

5、相对于普通口服雌二醇，阴道环有效避免了“首过效应”，提高了雌二醇的生物利用度。

6、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1和膜层2的材料主要为eva(乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)材料；所述雌二醇的质量含量以eva的质量为100％计，为1w/w％。

7、eva阴道环能够减少了注射的炎症不良反应又避免了硅胶污染环境等缺点。

8、本发明的eva材料均为医用级eva材料。

9、核心层以医用eva材料为骨架，药物均匀分散(或溶解)于其中，其具有理想的弹性和硬度，对药物有较高的包容度、溶解度和渗透性。前述的膜层所采用的是与核心层不同的eva材料，对药物有较低的溶解度和渗透性因而具有控释效果，能使药物更加平稳且缓慢的释放，两种不同的eva材料的最佳组合使得阴道环的硬度和弹性更佳，大大的提高了患者的顺应性。

10、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1的材料主要为eva28，所述膜层2的材料主要为eva33。

11、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1和膜层2的材料主要为eva33。

12、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1的材料主要为eva18，所述膜层2的材料主要为eva33。

13、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1的材料主要为eva9，所述膜层2的材料主要为eva33。

14、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述核心层1的材料主要为eva40，所述膜层2的材料主要为eva33。

15、根据本发明一些具体实施方案，其中，环状的核心层1的外直径(所述外直径表示经过所述环的中心且末端位于所述外环周上的任意直线线段长度，如图2的d1所示)为40-60mm，核心层的横截面为直径(如图2的d2所示)4-7mm的圆形。

16、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述膜层2的厚度(如图3的d所示)为0.04-0.5mm。

17、本发明专利的药物释放时间为7-9天。

18、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述雌二醇阴道环由包括如下步骤的方法制备得到：

19、将雌二醇与核心层的材料混合均匀得到混材的步骤；

20、将混材和膜层的材料分别加热熔融得到混材熔体和膜层熔体的步骤；

21、将混材熔体和膜层熔体以同芯的方式共挤得到同芯圆棒的步骤；

22、将同芯圆棒切割并将两端对接得到所述雌二醇阴道环。

23、根据本发明一些具体实施方案，其中，将同芯圆棒切割并将两端对接得到所述雌二醇阴道环；还包括选取1/4段载药阴道棒材和3/4空白棒材对接得到嵌段型阴道环。

24、另一方面，本发明还提供了本发明所述的雌二醇阴道环的制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：

25、将雌二醇与核心层的材料混合均匀得到混材的步骤；

26、将混材和膜层的材料分别加热熔融得到混材熔体和膜层熔体的步骤；

27、将混材熔体和膜层熔体以同芯的方式共挤得到同芯圆棒的步骤；

28、将同芯圆棒切割并将两端对接得到所述雌二醇阴道环。

29、根据本发明一些具体实施方案，其中，将雌二醇与核心层的材料混合均匀得到混材的步骤包括将雌二醇与核心层的材料混合均匀，得到混材。

30、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法还包括将同芯圆棒切割并将两端对接得到所述雌二醇阴道环；还包括选取1/4段载药阴道棒材和3/4空白棒材对接得到嵌段型阴道环。

31、综上所述，本发明提供了一种雌二醇阴道环及其制备方法。本发明的技术方案具有如下优点：

32、本发明解决了现有技术中用于激素替代疗法的制剂存在疗效不佳、释药不稳定，顺应性差，制作成本高、大规模量产成本-效益比较低，安全性差等问题，提供了一种用于在绝经后女性，著降低冠心病患病风险和死亡率，同时激还能显著降低绝经期各种症状的发生率和骨质疏松性骨折的风险，提高生活质量的eva储库型阴道环的制备方法。

33、本发明的雌二醇阴道环使用方便，患者可自行使用而不需要专业医护人员的参与且给药过程中没有创伤，一个环可使用7天-9天，大大减少了给药次数，提高了患者的顺应性；同时，其具有子宫靶向效应(药物可以直接通过阴道作用于子宫，在血药浓度很低时发挥足够的疗效)，每天平稳缓慢释放雌二醇0.018-2.1mg，避免了血药浓度的峰谷效应，不仅生物利用度高，还大大降低了药物的毒副作用，用药的安全性更高。同时选用不同型号的eva材料增加了阴道环的回弹力，初步解决了阴道环可能脱落的问题。