联合GCs曲安奈德灌肠在免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎治疗中的用途

本发明涉及联合gcs曲安奈德灌肠在免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎治疗中的用途，属于生物医药。

背景技术：

1、肿瘤免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors，icis)治疗易引发icis相关免疫性肠炎。通常在开始肿瘤免疫治疗后6至8周内出现，发病率约为10-14％。与其他类型的肠炎(如溃疡性结肠炎、细菌性肠炎、缺血坏死性肠炎等)相比，icis相关免疫性肠炎在发生机制、临床表现及治疗方法上具有其特殊性。

2、发病机制而言：icis相关免疫性肠炎是由于免疫系统的异常激活而引起的，而非感染或炎症相关的免疫反应(其他常见的肠炎的发病机制)。其发病基础与免疫检查点抑制剂药物的作用机制有关。免疫检查点抑制剂药物通过阻断免疫检查点分子(如pd-1、pd-l1或ctla-4)的相互作用，激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击能力。然而，这种免疫活性也可能导致免疫系统攻击正常组织，包括肠道黏膜，引发肠炎。

3、发病基础的不同也导致了icis相关免疫性肠炎与其他肠炎在组织病理上的差异。icis相关免疫性肠炎以肠道黏膜的淋巴细胞浸润、淋巴滤泡增生和非特异性炎症反应为典型的病理表现。而其他肠炎多为肠道黏膜糜烂、溃疡形成、炎性细胞浸润和组织破坏。

4、临床表现而言，虽然同其他类型肠炎都会表现为腹泻或结肠炎的症状，包括水样腹泻、腹痛和急腹症等。但是相较于其他肠炎起病时症状较轻，icis相关免疫性肠炎往往在发生时即表现出更高的严重度分级，若不积极抗炎治疗，致死致残率高，易出现中毒性巨结肠、肠缺血、肠穿孔等严重危及生命的并发症。目前较权威的icis毒性临床管理的相关指南对免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎进行严重程度分级，共分为5级。轻度(g1)：每日排便超过基线4次以内，但无结肠炎症状；中度(g2)：每日排便超过基线4-6次，有结肠炎症状，但不影响日常生活；重度(g3-4)：每日排便超过基线6次以上，有结肠炎症状，影响日常生活，血流动力学不稳定，需住院治疗，或出现其他严重并发症(如肠缺血、穿孔、中毒性结肠)；g5：死亡。同时icis相关免疫性肠炎的患者多为肿瘤患者，营养、免疫、心理等全身基础情况较差，相较于其他肠炎的患者而言更易出现全身严重并发症，而非局限于肠道本身。

5、治疗方法而言，对普通肠炎治疗方法的不耐受或无效等情况在icis相关免疫性肠炎的患者中较常出现。首先，其他肠炎通常由感染、炎症或自身免疫等原因引起，治疗方法主要是针对病因或诱因进行处理。例如，对于感染引起的肠炎，可能需要使用抗生素或抗病毒药物。而免疫检查点抑制剂相关肠炎是由免疫检查点抑制剂药物的使用引起的，因此治疗方法主要是调整或停用药物，并处理与免疫系统异常激活相关的炎症反应。其次，icis相关免疫性肠炎往往起病时病情较重，这使得针对其他病情较轻肠炎有效的治疗方法(如液体补充、免疫调节剂、对症支持治疗等)在本病中收效甚微。同时，由于icis相关免疫性肠炎的患者大多全身基础状况较差，往往又不能耐受针对其他严重肠炎的治疗方式如手术治疗、大剂量补液、免疫调节剂及大剂量抗炎治疗等。

6、目前针对icis相关免疫性肠炎，指南与临床经验依旧推荐大剂量糖皮质激素(gcs)全身给药(口服或静脉)治疗，大部分指南建议对2级或更高级别的结肠炎使用大剂量泼尼松/甲基强的松龙(1-2mg/kg/day)口服或静脉注射；当2级或更高级别的结肠炎在2-3天内没有改善时，继续激素治疗，并建议加用英夫利昔单抗或维多利珠单抗。但该治疗方案存在以下问题：1)治疗周期长，患者高剂量激素维持下，症状缓解慢，易复发，需4-6周治疗时间；2)全身用药剂量大，存在免疫抑制风险，与免疫治疗原则相背；3)激素应答率低，对部分患者而言，大剂量激素冲击2-3天后症状仍无改善，甚至持续加重，需考虑加用高免疫抑制性的生物制剂。因此，此治疗方案亟需优化，以获得更高的激素应答率和疗效，避免高剂量高时长激素治疗后的免疫抑制可能。

7、灌肠是指将药液灌入直肠或结肠内，通过肠黏膜吸收达到治疗目的的一种外用治疗方法。该方式给药可使药液直接在肠道吸收，提高了病变部位的血药浓度，同时，药物直接作用于溃疡面，避开胃酸的破坏，起到局部抗炎和保护溃疡面的作用，能较快促进炎症吸收和溃疡愈合，具有安全有效、简便易行、不良反应少等特点。

8、曲安奈德是以局部作用为主的糖皮质激素，具有强大而持久的抗炎作用，但是目前还没有关于将曲安奈德用于治疗icis相关免疫性肠炎的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是：针对目前采用激素治疗icis相关免疫性肠炎疗效不佳的技术问题，本发明提供联合皮质醇静脉与灌肠给药在治疗icis相关免疫性肠炎中的应用，联合给药方式能够弥补二者各自给药上的限制，具有临床优势，一是灌肠给药能直接进入结直肠远端的病变组织，局部运送大量药物，帮助降低全身药物的暴露水平，进而下调静脉给药量，避免大剂量静脉给药带来的全身免疫抑制；二是静脉全身给药能弥补单纯灌肠给药因结直肠上皮高度折叠和塌陷引起的药物分布不均，进而提高治疗疗效。

2、为了实现上述目的，本发明提供甲强龙联合曲安奈德灌肠在制备治疗免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎的药物中的应用。

3、优选地，所述药物的给药方式为全身给药联合局部给药。

4、优选地，所述甲强龙的给药方式为全身给药，所述曲安奈德的给药方式为局部给药。

5、优选地，所述全身给药的方式为静脉给药和/或口服给药，所述局部给药的方式为灌肠给药。

6、本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

7、1.本发明通过临床试验案例证明，联合gcs(曲安奈德)灌肠可以有利于免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎病情的改善，因此，联合gcs(曲安奈德)灌肠可以用于免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎等相关领域，为治疗免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎提供一种新的药物和治疗思路；本发明为gcs(曲安奈德)灌肠治疗开辟了新的用途，为免疫检查点抑制剂相关免疫性肠炎提供了一种新的治疗方法，具有良好的临床应用前景。

8、2.本发明中糖皮质激素治疗全身联合局部灌肠，优势互补；通过局部灌肠，gcs直接进入结直肠远端的病变组织，局部药物浓度高，而全身的药物暴露水平低，局部炎症控制效果好，实现全身gcs治疗的快速减量，减少gcs的全身不良反应和免疫抑制作用；静脉全身给药，可弥补灌肠给药因结直肠上皮高度折叠和塌陷引起的药物分布不均，进一步提高疗效；两者联合，可充分发挥各自的优势，并相互弥补局限性，达到“1+1＞2”的效果。

9、3.本发明优化了icis相关免疫性肠炎的gcs治疗方案，在设法提高疗效和患者应答率的同时，本发明充分考虑到抗炎药物的免疫抑制作用对抗肿瘤治疗的干扰；联合gcs局部灌肠治疗，在更有效地制肠道炎症的同时，相比于加用生物制剂，对全身的免疫抑制作用小，且可以通过加快症状缓解、减少治疗时间，进一步降低全身性gcs治疗对患者抗肿瘤治疗的不利影响，实现治疗方案的全面优化。

10、4.本发明提供的联合gcs曲安奈德灌肠用药，安全有效，全身不良反应少，其有效性和安全性已得到临床充分验证；易于为患者接受，具有独特的优势。