山茱萸总鞣质提取物在制备老年痴呆防治药物中的应用

本发明属于中药领域，涉及植物提取物及其医疗用途，具体涉及山茱萸总鞣质提取物在制备老年痴呆防治药物中的应用。

背景技术：

1、山茱萸(cornus officinalis sieb.et zucc.)系山茱萸科山茱萸属，多年生小乔木或灌木，于秋末冬初成熟。山茱萸的干燥成熟果肉，始载于《神农本草经》，为我国传统珍贵的中药材。山茱萸在我国主要分布于陕西、河南、浙江、安徽、湖北等地。野生于海拔400-2000米杂木林中、溪旁或向阳山坡的灌丛中，各地有栽培，其开发具有广阔的发展前景。《中国药典》记载其酸、涩，微温；归肝、肾经，补益肝肾，收涩固脱，用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴。近年来研究表明，山茱萸的药理功效是多方面的，如氧化、抗炎杀菌、抗疲劳、抗衰老、抗肿瘤及心血管保护作用等。山茱萸科植物中含有许多类化学物质如苷类、黄酮类、挥发油类和鞣质、有机酸等，但通常认为莫诺苷和马钱苷是其主要有效成分，并以其含量作为评价山茱萸质量的主要依据。对山茱萸的开发，集中于提取环稀醚萜苷、黄酮、多糖等，如“山茱萸有效成分的提取及相关基础研究”(郑州大学[d]，2007)以五环三萜酸、皂苷为有效成分，“一种酶解提取山茱萸多糖的方法”(专利申请号：200810120569.6)以多糖为有效成分。对于鞣质类化合物，通常认为药效低，且口味苦涩，而作为杂质去除，如“壳聚糖用于山茱萸水提液除鞣质工艺的探讨”(《中草药》，2008，(05))一文中用壳聚糖沉淀山茱萸中鞣质。

2、目前鞣质主要分为三类：缩合鞣质、可水解鞣质及复合鞣质，其中双子叶植物尤以可水解鞣质居多。而可水解鞣质根据水解后产生的酚酸种类不同又分为没食子酸鞣质(主要水解产生没食子酸)和逆没食子酸鞣质(又称鞣花鞣质，主要水解产生鞣花酸)两类。研究显示，山茱萸中鞣质类型主要为鞣花鞣质(“山茱萸化学成分及药理研究概况”《中国中医药信息杂志》，2002，(10)发现山茱萸果实中的11个鞣质类化合物里7个为鞣花鞣质)。研究表明没食子酸鞣质和鞣花鞣质两类鞣质的药理活性和应用侧重点不一样：如“没食子酸、并没食子酸的分离、性能及应用研究”(安徽大学[d]，2012)一文指出并没食子酸(鞣花酸)及鞣花鞣质抑制酪氨酸酶活性较好，多用于化妆品美白；没食子酸及没食子酸鞣质对肾脏和肝脏亲和力较好，多用于抑制肿瘤形成；“用于性良好度的富含鞣花单宁的提取物组合物”(专利申请号：201280064146.1)中来自夏栎中的鞣质提取物(主要富含鞣花鞣质)用于治疗性功能障碍；“红景天总鞣质提取物及其在制备治疗老年性痴呆病药物中的应用”(专利申请号：03117651.8)中来自红景天中的鞣质提取物用于治疗老年性痴呆，而红景天中的鞣质类型主要为没食子酸鞣质(“红景天总鞣质提取工艺、质量标准和药理活性研究”(华南热带农业大学[d]，2006)以没食子酸作为红景天中总鞣质含量的质量检测标准)。

3、应用方面，山茱萸主要用于养肝补肾、抗疲劳、改善心脑血管功能等保健食品或药物，如“山茱萸果核提取物及其保肝应用”(专利申请号：201811175854.8)，“一种山茱萸补益肝肾含片及其生产方法”(专利申请号：201510820355.x)，“一种养肝益肾的山茱萸保健口服液”(专利申请号：201510855993.5)，一种缓解体力疲劳的三七黄精山茱萸石斛保健酒(专利申请号：201811175854.8)，“基于倾向评分匹配回顾性评价人参-山茱萸治疗慢性心力衰竭的临床疗效”(《中医临床研究》，2023，15(05))等。

4、老年痴呆是一种以进行性记忆力衰退、记忆、理解、判断、推理、计算和抽象思维等多种认知功能减退并伴有幻觉、妄想、行为紊乱和人格改变为主要特点的脑部退行性疾病。其病临床多表现为进行性痴呆，发病起因尚不明确，该病治则为改善认知功能障碍，促进患者生活能力的恢复与提高。然而，由于种种原因，老年性痴呆的临床治疗仍然是一个亟待攻克的世界性难题。近年来，国内外众多学者围绕中药天然药物活性成分治疗老年性痴呆开展了大量基础性研究和临床应用研究，以期开发出防治该病的新药，其中研究较多的包括：黄芪、人参、灵芝、熟地黄、枸杞子、白芍等。目前尚未见用山茱萸鞣质提取物治疗老年性痴呆的基础或临床研究报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的山茱萸提取物即山茱萸总鞣质提取物。本发明的另一目的在于提供所述山茱萸总鞣质提取物在制备老年痴呆防治药物中的应用。

2、本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、一种山茱萸总鞣质提取物，其通过包括如下步骤的方法制备得到：将山茱萸原料粉碎，用丙酮水溶液或丙酮-乙醚溶液作溶剂进行回流提取，提取液通过苯乙烯型大孔吸附树脂柱，水洗柱后用乙醇水溶液洗脱，洗脱液减压浓缩后经干燥得到山茱萸总鞣质提取物。其中，所述的丙酮水溶液的质量浓度优选为60-70％，丙酮-乙醚溶液中丙酮、乙醚的体积比为4-6:1；山茱萸原料与丙酮水溶液或丙酮-乙醚溶液的固液比优选为1:15-20(kg/l)；所述的回流的温度优选为50-65℃，回流提取的次数优选为两次，每次0.5-2h；所述的乙醇水溶液的质量浓度优选为35-75％；所述的减压浓缩的温度优选为50-56℃；所述的干燥包括冷冻干燥、喷雾干燥。

4、所述的山茱萸原料优选选自山茱萸属山茱萸科山茱萸和川鄂山茱萸中的至少一种。

5、根据《中国药典》2020年版一部附录xb“鞣质含量测定法”测得山茱萸总鞣质提取物中总鞣质含量达42-89％。此外，通过苯酚-硫酸显色法检测提取物中是否含有多糖，显色结果显示山茱萸总鞣质提取物中不含山茱萸多糖类成分；利用萘酚试验显色法检测提取物中是否含有苷类物质，显色结果显示山茱萸总鞣质提取物中不含山茱萸苷类成分。

6、所述的山茱萸总鞣质提取物用于治疗老年性痴呆具有较好的疗效和较高的安全性，基于此，所述的山茱萸总鞣质提取物或含有所述的山茱萸总鞣质提取物的组合物具有制备老年痴呆防治药物的应用。

7、一种老年痴呆防治药物，其含有山茱萸总鞣质提取物，或含有山茱萸总鞣质提取物的组合物。进一步地，所述的老年痴呆防治药物还含有制药中可以被接受的辅料成分。

8、所述的老年痴呆防治药物为口服型药物制剂或注射型药物制剂。将山茱萸总鞣质提取物或含有山茱萸总鞣质提取物的组合物与辅料成分混合，按照常规制剂工艺，可制备成口服型药物制剂或注射型药物制剂。如与口服制剂中可以被接受的崩解剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂、填充剂等常用辅料混合后，按照常规制剂工艺，即可制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂和丸剂等口服固体药用制剂；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、较味剂等混合，按照常规制剂工艺，即可制备成水剂、糖浆剂等口服液体制剂；与注射剂中常用的适当溶剂和附加剂进行配比和混合，还可以制备成冻干粉针剂等注射药用制剂。

9、本发明的有益效果：本发明将现有技术中通常作为杂志除去的山茱萸总鞣质提取出来，并提出了与原山茱萸应用范围不同的新医疗用途，即在制备老年痴呆防治药物中的应用。