一种鼻腔响应型阻隔剂及其制备方法和应用

本发明属于日用医疗器械，特别涉及一种鼻腔响应型阻隔剂制备方法及其在吸附空气中过敏原、细菌和病毒，预防或缓解季节性，常年性过敏症状和细菌病毒传播感染的应用。

背景技术：

1、过敏性疾病(allergic disease)是临床常见疾病，被世界卫生组织列入21世纪重点防治的三大疾病之一，其主要临床表现有皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应及过敏性休克等。我国过敏性疾病发病率高达30％，以吸入性尘螨、花粉和动物皮屑等为主要致敏原，呈现出春秋频发，北蒿南螨的时间空间差异性特征。此外，细菌病毒在空气中常以飞沫，气溶胶的形式进行传播感染，近年来新型冠状病毒疫情在全球蔓延，累积确诊超7亿人，造成了21世纪以来全世界最为严重的公共卫生安全问题，引发全球经济动荡。因此，如何预防过敏原吸入引发的过敏性疾病和细菌病毒引发的机体感染已成为当前重要的医学和民生问题。

2、在过敏性疾病防治领域，世界卫生组织(who)和国内2022年颁布的《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南》中针对过敏性疾病的临床治疗策略中均提出“四位一体”治疗方案，包括患者教育，避免接触过敏原，药物对症治疗和特异性免疫治疗。2019年《过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(aria)》指南推荐的过敏原疾病阶梯治疗方案中，避免接触过敏原是首选治疗方法，且该方法可应用于各种类型过敏性患者治疗的各个阶段。指南中明确指出，当患者自然暴露于过敏原环境中，可以使用防护口罩、鼻腔过滤器和过敏原阻隔剂等减少过敏原吸入鼻腔与黏膜接触。美国fda于2005年5月批准首款鼻用花粉阻隔剂alergol pollenblocker ceram，其临床鼻诱发实验表明，花粉阻隔剂减少约60％过敏原，明显减轻过敏性疾病典型症状。

3、在细菌病毒感染防治领域，世界卫生组织和国内2023年颁布的《关于印发新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》中均提出一般预防措施：戴口罩，打喷嚏或咳嗽时应掩住口鼻。这些方法均通过阻断病毒以飞沫，气溶胶的形式传播以预防病毒感染。传统医用口罩虽可以对粉尘、细菌和病毒有效防护，但存在重复使用、随意丢弃和不合理处理等问题，为病毒的二次传播创造了条件。

4、因此，以鼻腔给药的形式在鼻腔黏膜形成防护膜，阻断细菌、病毒飞沫与气溶胶的吸入，是一种预防细菌、病毒感染且安全高效的新策略。探索开发安全高效且使用顺应性高的鼻用阻隔剂来保护鼻腔免受过敏原、细菌和病毒的刺激，预防或缓解季节性，常年性过敏症状和细菌病毒传播感染是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、为了解决现有鼻用阻隔软膏剂或凝胶剂存在的使用不便，阻隔效率低等问题，本发明提供了一种鼻腔响应型阻隔剂及其制备方法。所述技术方案如下：

2、本发明的第一个目的是提供一种鼻腔响应型阻隔剂，所述鼻腔响应型阻隔剂包括响应鼻腔环境特征的基质材料、生物黏附剂、静电阻断剂、药学上可接受的辅料；所述响应鼻腔环境特征的基质材料为温度响应型凝胶基质材料、ph响应型凝胶基质材料、离子响应型凝胶基质材料中的一种或多种的组合。

3、进一步的，所述温度响应型凝胶基质材料为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、壳聚糖及其衍生物、纤维素衍生物中的一种或者多种；

4、优选的，温度响应型凝胶基质材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖中的一种或者多种；

5、更优选的，所述温度响应型凝胶基质材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的组合。

6、所述鼻腔响应型阻隔剂中包括重量百分比为1％～30％的温度响应型凝胶基质材料；例如，包括重量百分比为23％～25％的温度响应型凝胶基质材料；优选的，温度响应型凝胶基质材料以重量百分比计包括浓度为20％泊洛沙姆407和3％泊洛沙姆188的组合。

7、所述温度响应型凝胶基质在室温时(20～25℃)为液态，在接触鼻腔(32～35℃)环境下发生相变形成半固体或固体状态。

8、进一步的，所述ph响应型凝胶基质材料为壳聚糖及其衍生物、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物中的一种或者多种；

9、优选的，ph响应型凝胶基质材料为壳聚糖、卡波姆中的一种或者多种；

10、更优选的，所述ph响应型凝胶基质材料为卡波姆974p和壳聚糖的组合。

11、所述ph响应型凝胶基质在接触鼻黏液(ph 5.5～7.0)后发生骨架电荷排斥引发的分子链伸展与相互缠结的胶凝行为。

12、进一步的，所述鼻腔响应型阻隔剂中包括重量百分比浓度为0.1％～1.5％ph响应型凝胶基质材料；

13、优选的，所述鼻腔响应型阻隔剂中，ph响应型凝胶基质材料以重量百分比计包括浓度为0.6％卡波姆974p和0.1％壳聚糖的组合。

14、进一步的，所述离子响应型凝胶基质材料为结冷胶、海藻酸钠、果胶中的一种或者多种；

15、优选的，所述离子响应型凝胶基质材料为结冷胶或果胶。

16、所述离子响应型凝胶基质在鼻腔(na+、k+、ca+)环境下形成网络状凝胶。

17、进一步的，所述鼻腔响应型阻隔剂中包括重量百分比浓度为0.1％～2.0％离子响应型凝胶基质材料；

18、优选的，所述鼻腔响应型阻隔剂中，离子响应型凝胶基质材料以重量百分比计包括浓度为1.0％结冷胶或1.5％果胶。

19、进一步的，所述生物黏附剂选自明胶、淀粉、血清白蛋白、甲壳素及其衍生物、玻璃酸、树脂类、纤维素衍生物、聚丙烯酸、葡聚糖、β-环糊精、卡波姆、黄原胶、聚丙烯酰胺中的一种或多种组合。

20、所述的有生物黏附性的药用辅料可以使原位阻隔凝胶在鼻腔滞留时间延长至6～8h。

21、进一步的，所述静电阻断剂选自壳聚糖、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、聚赖氨酸、透明质酸的一种或多种组合物。

22、所述的静电阻断剂可以增强原位阻隔剂对过敏原、细菌和病毒的吸附与阻隔能力。一方面，静电阻断剂可以通过静电吸引作用吸附聚集异种电荷过敏原、细菌和病毒，通过静电排斥作用防止同种电荷过敏原、细菌和病毒吸入呼吸道。另一方面，静电阻断剂带电部分可以与细菌和病毒包膜上离子相互作用，破坏细菌和病毒包膜完整性，起到细菌和病毒的灭活作用。

23、进一步的，所述药学上可接受的辅料包括防腐剂、保湿剂、渗透压调节剂、纯水中的一种或多种的组合；

24、优选的，所述的防腐剂选自三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或多种组合物；

25、优选的，所述的保湿剂选自丙二醇、丙三醇、丁二醇、已二醇、聚乙二醇、聚丙二醇中的一种或多种组合物；

26、优选的，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、甘油、山梨糖醇中的一种或多种组合物。

27、进一步的，所述鼻应腔响型阻隔剂0.1％～10.0％生物黏附性材料，0.1％～10.0％静电阻断剂，0.1～10％药学上可接受的辅料，其他组成为纯化水。

28、优选的，所述鼻应腔响型阻隔剂包括重量百分比不高于0.5％的防腐剂、0.1％～10.0％保湿剂、0.1％～5.0％渗透压调节剂中的一种或多种的组合。

29、本发明的第二个目的是提供述的鼻腔响应型阻隔剂在制备治疗和/或预防过敏性疾病、细菌或病毒感染导致的疾病中的应用；

30、优选的，所述过敏性疾病为吸入性过敏原导致，所述细菌或病毒感染导致的疾病为细菌或病毒感染呼吸道导致的疾病。

31、所述鼻腔响应型阻隔剂，其制备方法包括基质共混、定量灌装和封盖贴标步骤，其中灌装、封盖、贴标生产过程在全自动鼻腔喷雾剂生产线完成，具体制备步骤如下：

32、(1)称取处方量的具有响应鼻腔环境特征的辅料充分溶胀溶解，得到凝胶基质；

33、(2)称取处方量的生物黏附剂、静电阻断剂及其他药用辅料依次溶解在水中，得到澄明溶液；

34、(3)将步骤(2)所得溶液，分次加入制备的凝胶基质中并充分混匀；

35、(4)拿取适量多装量喷雾瓶，倒入全自动理瓶机，通过双头蠕动泵将步骤(3)所得溶液定量灌装于多装量喷雾瓶，密封。

36、在某个特殊的实施例中：

37、(1)称取处方量的具有响应鼻腔环境特征的辅料充分溶胀溶解，得到凝胶基质；

38、(2)称取处方量的生物黏附剂、静电阻断剂及其他药用辅料依次溶解在水中，得到澄明溶液；

39、(3)将步骤(2)所得溶液，分次加入制备的凝胶基质中并充分混匀；

40、(4)拿取适量多装量喷雾瓶，倒入全自动理瓶机，通过双头蠕动泵将步骤(3)所得溶液定量灌装于多装量喷雾瓶，控制单瓶装量50ml；

41、(5)多装量喷雾瓶通过灌装旋盖机进行封盖，通过贴标机进行瓶身贴标签。

42、本发明具有以下有益效果：

43、本发明制备一种鼻腔响应型阻隔剂，将具有响应鼻腔环境特征的基质材料、生物黏附剂、静电阻断剂及药学上可接受的其他辅料联合使用，通过基质共混、定量灌装、封盖和贴标工艺制备。该鼻用阻隔剂通过多装量装置喷雾使用，鼻腔响应基质材料在鼻腔环境下转变为具有适宜强度的凝胶，实现对鼻黏膜表面6～8h的覆盖保护，具有给药方便、鼻黏膜覆盖面积广，时间长的优点，通过物理阻隔与静电阻断作用有效防止过敏原、细菌与病毒吸入鼻腔与黏膜接触，预防或缓解季节性或常年性可吸入性过敏原导致的过敏症状和细菌病毒传播导致的感染风险。

44、鼻腔响应型阻隔剂兼具生产，使用及性能的优势。以溶液形式制备，灌装生产工艺简单、分装量精确可控；以喷雾形式使用，剂量可控、使用便捷且顺应性高；过敏原、细菌和病毒物理阻隔，静电阻断双重保障，安全高效；鼻腔环境响应成凝胶，鼻腔黏膜高覆盖，长滞留。

45、本发明制备工艺简单，成本低廉，易于实现工业化规模生产，而且本发明使用方便安全。