抗CD33抗体和抗CD33抗体-药物偶联物及其用途的制作方法

本发明涉及生物制药领域，涉及抗cd33抗体和抗cd33抗体-药物偶联物及其用途，具体涉及一种抗人cd33抗体与具有细胞杀伤效果的药物形成抗体-药物偶联物，以及该抗体-药物偶联物的制备方法和应用。

背景技术：

1、cd33是一种髓系细胞分化抗原，由364个氨基酸组成，是一种分子量为67kd的ⅰ型跨膜糖蛋白，在分化起始阶段主要在髓系血细胞中分布。cd33属于免疫球蛋白超家族成员，包含igv和igc2两个免疫球蛋白样胞外结构域，以及两个酪氨酸依赖的信号传导基序itims胞内结构，可作为抑制受体，调控抑制性信号转导过程。如在免疫应答反应中，cd33作为一种抑制性受体招募细胞质磷酸酶，促使细胞质磷酸酶脱磷酸化，从而阻碍信号分子的转导。同时，cd33也是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素蛋白(sialic acid-binding ig-relatedlectin,siglec)家族的成员，通过与唾液酸结合识别细胞表面的聚糖，从而参与细胞间相互作用以及介导白细胞与内皮细胞的粘附等。cd33已被鉴定出三种选择性剪切类型，分别是具有较小二硫键连接v与c结构域的同种型cd33m、具有较高分子量的变体cd33m，以及缺失igv结构域的cd33m。

2、cd33被发现在90％以上的急性髓性白血病(aml)患者原始粒细胞中表达，在髓系细胞中是特异性白血病抗原。急性髓性白血病是一种存在于血液系统中的恶性肿瘤，具有难治性、易复发性和治疗致死性等特点。这种致命疾病会导致骨髓产生异常的成髓细胞，造成红细胞、血小板和白细胞数量急剧下降。有研究表明，在靶向清除cd33阳性细胞后，经过培养，其造血功能可恢复。并且cd33在造血干细胞、成熟粒细胞以及其他组织中未发现表达，因此在临床上cd33是特异性免疫治疗急性髓性白血病的优良靶点。

3、2000年以cd33为靶点的adc药物吉妥珠单抗(gentuzumab ozogamicin)(mylotarg，go)经美国食品和药物管理局(fda)批准上市，mylotarg通过抗cd33人源化igg4单抗与卡其霉素偶联而成，主要用于难控制或复发的急性粒细胞白血病患者治疗，当mylotarg与cd33抗原结合后在癌细胞内释放卡其霉素，诱导肿瘤细胞凋亡。但由于临床疗效不佳，出现了严重的致命性肝损伤等副反应，该药物于2010年主动撤市。在撤市并调整给药方案后，mylotarg在2017年重新获得fda批准，用于一线治疗急性髓细胞性白血病。

4、在靶向cd33的治疗药剂中，人源化igg1单克隆抗体林妥珠单抗(lintuzumab)在临床试验中，与阿糖胞苷的联合使用并未表现出比单独的阿糖胞苷好，因此在2010年终止了lintuzumab的研发。seattle genetics制药公司研发的一种靶向cd33的adc临床候选药物sgn-cd33a，在三期试验中出现了致命的感染等副反应，观察到较高的患者死亡率，因此在2017年宣布终止该项试验。由抗cd33 igg1单抗与dm-4偶联而成的adc药物ave9633，由于临床活性效果不佳，已于2009年终止了ave9633的临床研究。也有研究将从长春花中提取到的生物碱长春新碱，通过碳化二亚胺化的方式，与cd33抗体多肽偶联，用于促进长春新碱的肿瘤靶向性，提升药物疗效。cd33是一种通过研究验证的aml靶点，有足够的平均抗原密度，除adc外，也是其他新型疗法的抗原选择。目前针对cd33的免疫疗法，包括单抗，双抗，三抗，adc均有企业布局，正处于临床评估或处于临床前开发阶段。

5、抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,adc)是一类由靶向特异性抗原的单克隆抗体(mab)以及具有强效细胞毒性的小分子药物(payload)通过生物活性的连接子(linker)偶联而成的新型生物药。adc药物通过抗体特异性识别，引导小分子药物到达癌细胞靶点，内吞进入癌细胞并释放出细胞毒性药物，从而特异性杀死癌细胞。adc从提出至今一直在不断地创新优化，在肿瘤治疗方面取得了成功。临床研究证明，adc药物药效高，并且能够有效降低小分子细胞毒性药物对健康组织的毒害，是目前抗肿瘤药物研发的热点，也成为了癌症治疗领域的重要手段之一。cd33作为特异性免疫治疗aml的优良靶点，已有adc药物被获批准上市，cd33更是一个具有潜力的adc药物开发靶点。

技术实现思路

1、本公开提供了一种抗人cd33抗体-药物偶联物，是一款人源化抗人cd33抗体与具有细胞杀伤效果药物偶联得到的抗体-药物偶联物，与现有的同类型药物相比，具有良好的分子稳定性和良好的临床前药效，预期有优秀的临床治疗效果。

2、为此，本公开的第一方面，提供了一种如通式ⅰ所示的抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，

3、

4、其中：

5、所述抗体-药物偶联物中的药物为如下式ⅱ所示的喜树碱类抗肿瘤药物或其立体异构体，

6、

7、ab选自抗cd33抗体或其抗原结合片段；

8、m1、m2、m3各自独立地选自且m1、m2、m3互不相同；或者，m1、m2、m3各自独立地选自式a1、式a2、式a3所示结构，且m1、m2、m3互不相同；

9、

10、其中y为支架，选自c1-c6烷基、取代c1-c6烷基或c3-c8环烷基；优选y为c1-c6烷基；ac为亲水结构单元；左侧波浪线所示位置与ab相连，右侧波浪线所示位置与b相连或l相连；

11、b存在或不存在，当b存在时选自修饰单元；

12、l选自连接单元，优选为含肽连接单元；

13、x选自-nh-、-o-或-s-，优选为-o-；

14、r1和r2相同或者不同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；

15、r3和r4相同或者不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、c6-c10芳基c1-c6烷基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；优选r3、r4各自独立地选自氢、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基或c6-c10芳基c1-c6烷基；

16、或者，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基；优选r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基；

17、r5选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基，r5优选选自氢、c1-c6烷基；

18、m选自0-5的整数；

19、n1、n2、n3各自独立地选自0-10的任意整数或任意小数，n1、n2、n3不同时为0，且1≤n1+n2+n3≤10(例如n1+n2+n3为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10；或者例如n1+n2+n3为8.01、8.32、8.56、8.63、8.66或9.40；或者例如n1+n2+n3选自7-7.5、7.5-8、8-8.5、8.5-9、9-9.5或9.5-10的任意整数或任意小数；优选例如n1+n2+n3选自7-10的任意整数或任意小数即7≤n1+n2+n3≤10，更优选例如n1+n2+n3选自8-10的任意整数或任意小数即8≤n1+n2+n3≤10)；

20、*位置所示手性碳原子具有r绝对构型或s绝对构型；

21、且满足以下条件：m1、m2、m3各自独立地选自且m1、m2、m3互不相同时，b存在，选自修饰单元。

22、在一些实施方案中，所述m1、m2、m3各自独立地选自且m1、m2、m3互不相同；或者，m1、m2、m3各自独立地选自式a1、式a2、式a3所示结构，且m1、m2、m3互不相同；

23、优选地，m1、m2、m3各自独立地选自式a1、式a2、式a3所示结构，且m1、m2、m3互不相同；

24、

25、其中y为支架，选自c1-c6烷基、取代c1-c6烷基或c3-c8环烷基；优选y为c1-c6烷基，更优选为c1-c3烷基，最优选为亚甲基；

26、*所示位置具有r绝对构型或s绝对构型两种手性；

27、左侧波浪线所示位置与ab相连，右侧波浪线所示位置与b相连或l相连；

28、亲水结构单元ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸、1-20聚乙二醇、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，

29、

30、其中，p选自0-10的整数；波浪线所示位置与支架y相连；

31、优选地，亲水结构单元ac选自波浪线所示位置与支架y相连；

32、更优选地，亲水结构单元ac为波浪线所示位置与支架y相连。

33、在一些实施方案中，m1、m2、m3选自以下(1)-(7)中的任意一个组合，且m1、m2、m3互不相同，

34、(1)

35、(2)

36、(3)

37、(4)

38、(5)

39、(6)

40、(7)

41、优选地，m1、m2、m3选自以下(1)-(2)中的任意一个组合，且m1、m2、m3互不相同，

42、(1)

43、(2)

44、更优选地，m1、m2、m3各自独立地选自且m1、m2、m3互不相同；

45、其中：

46、*位置具有r绝对构型或s绝对构型两种构型；

47、左侧波浪线所示位置与ab相连；右侧波浪线所示位置与修饰单元b或连接单元l相连。

48、在一些实施方案中，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，非限制性地选自可增强亲水性的结构或其立体异构体。

49、在一些实施方案中，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，所述修饰单元b非限制性地选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体，

50、

51、优选地，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，所述修饰单元b非限制性地选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体，

52、

53、其中：

54、r非限制性地选自羟基、氨基、聚乙二醇、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基、磷酸基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、天然或非天然氨基酸残基、糖或其衍生物中的一种或几种的组合；

55、优选地，r选自c1-c6烷氧基、羧酸基、氨基；

56、更优选地，r选自甲氧基、羧酸基、氨基；

57、左侧波浪线所示位置与m1、m2、m3相连；

58、右侧波浪线所示位置与连接单元l相连；

59、q选自1-10的整数(优选选自2-8的整数)，优选选自2、7、8；

60、最优选地，所述修饰单元b选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体：

61、

62、左侧波浪线所示位置与m1、m2、m3相连，右侧波浪线所示位置与连接单元l相连。

63、在一些实施方案中，所述连接单元l为l1-l2，

64、l1为由2-10个氨基酸残基组成的肽残基，所述肽残基的氨基端与修饰单元b相连或与m1、m2、m3相连，羰基端与l2相连；

65、优选地，l1为由2-4个氨基酸残基组成的肽残基，所述肽残基的氨基端与修饰单元b相连或与m1、m2、m3相连，羰基端与l2相连；优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸；更优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸；最优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸；

66、更优选地，l1选自以下肽残基：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸、缬氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(优选选自甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸)，所述肽残基的氨基端与修饰单元b相连或与m1、m2、m3相连，羰基端与l2相连；

67、最优选地，l1选自以下肽残基：(优选选自)，所述肽残基的氨基端与修饰单元b相连或与m1、m2、m3相连，羰基端与l2相连；

68、l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

69、优选地，l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

70、更优选地，l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

71、优选地，所述连接单元l非限制性地选自以下结构或其立体异构体，

72、

73、

74、其中：

75、r选自1-10的整数；

76、更优选地，所述连接单元l选自以下结构或其立体异构体：

77、

78、所述连接单元l左侧波浪线所示位置与修饰单元b相连或与m1、m2、m3相连；

79、所述连接单元l右侧波浪线所示位置与x相连。

80、在一些实施方案中，r1和r2相同或者不同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；

81、优选地，r1和r2相同或者不同，且各自独立地选自卤素、c1-c6烷基；

82、更优选地，r1选自c1-c6烷基，r2选自卤素；

83、最优选地，r1为甲基，r2为氟；

84、r3和r4相同或者不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、c6-c10芳基c1-c6烷基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；

85、优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基或c6-c10芳基c1-c6烷基；

86、进一步优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基c1-c6烷基或苯基c1-c6烷基；

87、更优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、环丙甲基、苄基；

88、最优选地，r3、r4中，任意一个选自氢、甲基，另一个选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、环丙甲基、苄基；

89、或者，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基；

90、优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基；

91、更优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c6环烷基；

92、最优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成环丙基、环丁基或环戊基；

93、r5选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基，r5优选选自氢、c1-c6烷基，r5更优选选自氢、甲基；

94、x选自-nh-、-o-或-s-，优选为-o-；

95、m选自0-5的整数，优选选自0、1。

96、在一些实施方案中，所述喜树碱类抗肿瘤药物非限制性地选自以下化合物或其立体异构体，

97、

98、

99、

100、在一些实施方案中，所述的抗体-药物偶联物非限制性地选自以下结构，

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、其中：

127、anti-cd33为抗cd33抗体或其抗原结合片段；

128、n1、n2、n3各自独立地选自0-10的任意整数或任意小数，n1、n2、n3不同时为0，且1≤n1+n2+n3≤10(例如n1+n2+n3为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10；或者例如n1+n2+n3为8.01、8.32、8.56、8.63、8.66或9.40；或者例如n1+n2+n3选自7-7.5、7.5-8、8-8.5、8.5-9、9-9.5或9.5-10的任意整数或任意小数；优选例如n1+n2+n3选自7-10的任意整数或任意小数即7≤n1+n2+n3≤10)，优选选自8-10的任意整数或任意小数即8≤n1+n2+n3≤10。

129、在一些实施方案中，ab的抗体包含两条轻链以及两条重链，其中所述轻链和重链形成对cd33具有结合特异性的igg。

130、在一些实施方案中，所述抗cd33抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含如seqid no：8、seq id no：9、seq id no：10所示的cdr1、cdr2、cdr3，重链可变区包含如seq idno：2、seq id no：3、seq id no：4所示的cdr1、cdr2、cdr3。

131、在一些实施方案中，所述抗cd33抗体或其抗原结合片段的轻链可变区如seq idno：7所示，重链可变区如seq id no：1所示。

132、在一些实施方案中，所述抗cd33抗体包含来源于人免疫球蛋白的恒定区；

133、优选地，所述抗cd33抗体的轻链包含来源于人免疫球蛋白(例如kappa或lambda)的轻链恒定区；所述抗体的重链包含来源于人免疫球蛋白(例如igg1、igg2、igg3或igg4)的重链恒定区，

134、优选地，所述抗cd33抗体的轻链氨基酸序列为seq id no：11，重链的氨基酸序列为seq id no：5；

135、优选地，所述抗cd33抗体的轻链的核酸编码序列为seq id no：23，重链的核酸编码序列为seq id no：17。

136、在一些实施方案中，所述抗cd33抗体进一步包含半胱氨酸定点插入；

137、优选地，所述半胱氨酸的插入位点在轻链恒定区；

138、优选地，所述半胱氨酸的插入位点为kappa轻链恒定区第206位(kabat编号)；

139、优选地，所述抗cd33抗体的轻链氨基酸序列为seq id no：25，重链的氨基酸序列为seq id no：5；

140、优选地，所述抗cd33抗体的轻链的核酸编码序列为seq id no：27，重链的核酸编码序列为seq id no：17。

141、在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括与结构式中酸性官能团形成的钠盐、钾盐、钙盐或镁盐以及与结构中碱性官能团形成的醋酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乳酸盐、油酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

142、本公开的第二方面，提供了一种如式ⅲ所示的连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，

143、

144、其中：

145、m’选自或如下式a’所示的接头单元；

146、

147、其中y为支架，选自c1-c6烷基、取代c1-c6烷基或c3-c8环烷基；优选y为c1-c6烷基；ac为亲水结构单元；右侧波浪线所示位置与b相连或l相连；

148、b存在或不存在，当b存在时选自修饰单元；

149、l选自连接单元，优选为含肽连接单元；

150、x选自-nh-、-o-或-s-，优选为-o-；

151、r1和r2相同或者不同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；

152、优选地，r1和r2相同或者不同，且各自独立地选自卤素、c1-c6烷基；

153、更优选地，r1选自c1-c6烷基，r2选自卤素；

154、最优选地，r1为甲基，r2为氟；

155、r3和r4相同或者不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基、c6-c10芳基、取代c6-c10芳基、c6-c10芳基c1-c6烷基、5-10元杂芳基、取代5-10元杂芳基；

156、优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基或c6-c10芳基c1-c6烷基；

157、进一步优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基c1-c6烷基或苯基c1-c6烷基；

158、更优选地，r3、r4相同或者不同，各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、环丙甲基、苄基；

159、最优选地，r3、r4中，任意一个选自氢、甲基，另一个选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、环丙甲基、苄基；

160、或者，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基、3-7元杂环基、取代3-7元杂环基；

161、优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c8环烷基；

162、更优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成c3-c6环烷基；

163、最优选地，r3、r4及其所连接碳原子构成环丙基、环丁基或环戊基；

164、r5选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c3-c8环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基，r5优选选自氢、c1-c6烷基，r5更优选选自氢、甲基；

165、m选自0-5的整数，优选选自0、1；

166、*位置所示手性碳原子具有r绝对构型或s绝对构型；

167、且满足以下条件：m’为时，b存在，选自修饰单元。

168、在一些实施方案中，所述m’选自或如下式a’所示的接头单元，优选选自如下式a’所示的接头单元；

169、

170、其中y为支架，选自c1-c6烷基、取代c1-c6烷基或c3-c8环烷基；优选y为c1-c6烷基，更优选为c1-c3烷基，最优选为亚甲基；

171、*所示位置具有r绝对构型或s绝对构型两种手性；

172、右侧波浪线所示位置与b相连或l相连；

173、亲水结构单元ac非限制性地选自天然或非天然氨基酸、1-20聚乙二醇、磷酸基、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基或以下结构，

174、

175、其中，p选自0-10的整数；波浪线所示位置与支架y相连；

176、优选地，亲水结构单元ac选自波浪线所示位置与支架y相连；

177、更优选地，亲水结构单元ac为波浪线所示位置与支架y相连。

178、在一些实施方案中，所述接头单元m’非限制性地选自如下式所示的结构，

179、

180、优选地，所述接头单元m’选自

181、更优选地，所述接头单元m’为

182、其中：

183、*位置具有r绝对构型或s绝对构型两种构型；

184、右侧波浪线所示位置与修饰单元b或连接单元l相连。

185、在一些实施方案中，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，非限制性地选自可增强亲水性的结构或其立体异构体。

186、在一些实施方案中，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，所述修饰单元b非限制性地选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体，

187、

188、优选地，修饰单元b存在或不存在，当所述修饰单元b存在时，所述修饰单元b非限制性地选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体，

189、

190、其中：

191、r非限制性地选自羟基、氨基、聚乙二醇、羧酸基、磺酸基、亚磺酸基、磷酸基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、天然或非天然氨基酸残基、糖或其衍生物中的一种或几种的组合；

192、优选地，r选自c1-c6烷氧基、羧酸基、氨基；

193、更优选地，r选自甲氧基、羧酸基、氨基；

194、左侧波浪线所示位置与接头单元m’相连；

195、右侧波浪线所示位置与连接单元l相连；

196、q选自1-10的整数(优选选自2-8的整数)，优选选自2、7、8；

197、最优选地，所述修饰单元b选自如下式所示的可增强亲水性的结构或其立体异构体：

198、左侧波浪线所示位置与接头单元m’相连，右侧波浪线所示位置与连接单元l相连。

199、在一些实施方案中，所述连接单元l为l1-l2，

200、l1为由2-10个氨基酸残基组成的肽残基，所述肽残基的氨基端与接头单元m’或修饰单元b相连，羰基端与l2相连；

201、优选地，l1为由2-4个氨基酸残基组成的肽残基，所述肽残基的氨基端与接头单元m’或修饰单元b相连，羰基端与l2相连；优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸；更优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸；最优选地，所述氨基酸选自缬氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、瓜氨酸；

202、更优选地，l1选自以下肽残基：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸、缬氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(优选选自甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸)，所述肽残基的氨基端与接头单元m’或修饰单元b相连，羰基端与l2相连；

203、最优选地，l1选自以下肽残基：(优选选自)，所述肽残基的氨基端与接头单元m’或修饰单元b相连，羰基端与l2相连；

204、l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

205、优选地，l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

206、更优选地，l2选自左侧波浪线所示位置与l1相连，右侧波浪线所示位置与x相连；

207、优选地，所述连接单元l非限制性地选自以下结构或其立体异构体，

208、

209、

210、其中：

211、r选自1-10的整数；

212、更优选地，所述连接单元l选自以下结构或其立体异构体：

213、

214、所述连接单元l左侧波浪线所示位置与接头单元m’或修饰单元b相连；

215、所述连接单元l右侧波浪线所示位置与x相连。

216、在一些实施方案中，所述连接子药物非限制性的选自以下结构或其立体异构体，

217、

218、

219、

220、

221、

222、本公开的第三方面，提供了一种制备前述第一方面的抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：

223、

224、ab与通式ⅲ所示的连接子药物进行偶联，制备得到如前述第一方面的通式ⅰ所示的抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物；

225、其中：

226、ab选自抗cd33抗体或其抗原结合片段；

227、优选地，所述抗cd33抗体如前述第一方面所限定；

228、m1、m2、m3、b、l、x、r1、r2、r3、r4、r5、m、n1、n2、n3如前述第一方面所限定，m’如前述第二方面所限定；

229、*所示位置手性碳原子具有r绝对构型或s绝对构型两种手性。

230、本公开的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含前述第一方面所述抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或前述第二方面所述连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的药学上可接受的载体。

231、本公开的第五方面，提供了一种药物制剂，其包含前述第一方面所述抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或前述第二方面所述连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

232、本公开的第六方面，提供了前述第一方面所述抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或前述第二方面所述连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或前述第四方面所述的药物组合物和/或前述第五方面所述的药物制剂，在制备用于治疗或预防癌症或者肿瘤的药物中的用途。

233、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤表达有cd33。

234、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、结肠癌、乳腺癌(如三阴乳腺癌)、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌(如表皮癌)、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。

235、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、三阴乳腺癌、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。

236、本公开的第七方面，提供了前述第一方面所述抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或前述第二方面所述连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或前述第四方面所述的药物组合物和/或前述第五方面所述的药物制剂，其用于治疗或预防癌症或者肿瘤。

237、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤表达有cd33。

238、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、结肠癌、乳腺癌(如三阴乳腺癌)、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌(如表皮癌)、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。

239、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、三阴乳腺癌、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。

240、本公开的第八方面，提供了治疗或预防癌症或者肿瘤的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的前述第一方面所述抗体-药物偶联物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物或前述第二方面所述连接子药物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或前述第四方面所述的药物组合物和/或前述第五方面所述的药物制剂。

241、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤表达有cd33。

242、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、结肠癌、乳腺癌(如三阴乳腺癌)、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌(如表皮癌)、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。

243、在一些实施方案中，所述癌症或者肿瘤选自腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、三阴乳腺癌、直肠癌、结直肠癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病等实体瘤或血液瘤。