抗体-新型蛋白降解剂偶联物的制作方法

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类新型蛋白降解剂以及抗体-新型蛋白降解剂偶联物，及其制备方法和该类化合物用于制备治疗或者预防血液癌和实体瘤中的应用。

背景技术：

1、免疫调节类imid药物的成功(例如thalidomide、lenalidomide等)，使蛋白降解成为了一个有效的治疗策略。这些药物能够与cereblon(crbn)结合，通过crl4crbn e3泛素连接酶促进招募和泛素化其蛋白质底物。从作用机理上看，免疫调节类imid药物作为分子胶(molecular glues)，诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用。分子胶可以拉近靶蛋白和e3连接酶的距离，并诱导靶蛋白的泛素化和降解。尽管这些imid药物作为癌症药物取得了很大的成功，但迄今为止这些药物主要治疗血液肿瘤，例如多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)。目前很多工作和努力都希望通过寻找新的imid药物来降解其他蛋白质或者降解不可成药的靶点。

技术实现思路

1、本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

2、

3、通式(1)中：

4、a环为苯环或(c4-c10)环烷基；

5、u为-nh-或-cf2-；

6、r1为-h或卤素；

7、当s为2、3或4的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

8、当s为1的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基，且rx和ry不同时为-h；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

9、x为*-nr2-、*＝c(ch3)-、*-q-(ch2)n-或*-q(ch2)mq’(ch2)n-；其中q和q’各自独立任选为o、s或nr2；且当x为*-nr2-或*-q-(ch2)n-或时，r1为卤素；*端表示与l相连接；

10、r2为-h或(c1-c6)烷基；

11、l为可断裂的或不可断裂的连接片段；

12、bm为蛋白结合片段，该结合片段能够特异性地与蛋白相结合；和a为1-10内的数值；n为1、2、3、4、5或6的整数；m为2、3、4、5或6的整数。

13、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，l为：

14、a)不可断裂的连接片段：p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，优选为p为5的整数，*端表示与bm相连接；

15、b)可断裂的连接片段：

16、

17、

18、q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，优选为q为5的整数，*端表示与bm相连接；其中z1、z2、z3和z4各自独立任选为化学键、l-或d-构型的天然氨基酸，优选为l-缬氨酸、d-缬氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-天门冬酰胺、d-天门冬酰胺、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸和甘氨酸，且z1、z2、z3和z4中至少2个为l-或d-构型的天然氨基酸；

19、c)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与bm相连接；其中r、r’、r”和r”’为-h、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6烷基)2n(c1-c6烷基)或(c1-c6)烷基；或r和r’对、r”和r”’对中的每一对可以独立地与它们各自连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基；

20、d)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与bm相连接；

21、e)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与bm相连接；

22、f)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与bm相连接；

23、g)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与bm相连接；虚线部分表示该部分为化学键或不存在。

24、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，bm为抗体、抗体片段或抗原结合片段，所述抗体、抗体片段或抗原结合片段能够特异性地与抗原结合，其中所述抗原为：5t4、ace、adrb3、akap-4、alk、androgen receptor、aoc3、app、axinl、axl、b7h3、b7-h4、bcl2、bcma、bcr-abl、boris、bst2、c242、c4.4a、ca125、ca6、ca9、caix、ccl11、ccr5、cd123、cd133、cd138、cd142、cd15、cd15-3、cd171、cd179a、cd18、cd19、cd19-9、cd2、cd20、cd22、cd23、cd24、cd25、cd27l、cd28、cd3、cd30、cd31、cd300lf、cd33、cd352、cd37、cd38、cd4、cd40、cd41、cd44、cd44v6、cd5、cd51、cd52、cd54、cd56、cd62e、cd62p、cd62l、cd70、cd71、cd72、cd74、cd79a、cd79b、cd80、cd90、cd97、cd125、cd138、cd141、cd147、cd152、cd154、cd326、cea、ceacam5、cftr、clumping factor、ckit、claudin3、claudin18.2、cldn6、clec12a、cll-1、cll3、c-met、crypto1growthfactor、cs1、ctla-4、cxcr2、cxorf61、cyclin bl、cyp1b1、cadherin-3、cadherin-6、dll3、e7、ednrb、efna4、egfr、egfrviii、elf2m、emr2、enpp3、epcam、epha2、ephrina4、ephrinb2、ephb4、erbb2(her2/neu)、erbb3、erg(tmprss2etsfusiongene)、etbr、etv6-aml、fap、fcar、fcrl5、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt3、folate receptor alpha、folate receptor beta、folr1、fos-relatedantigen1、fucosylgm1、gcc、gd2、gd3、globoh、gm3、gpc1、gpc2、gpc3、gploo、gpnmb、gpr20、gprc5d、gucy2c、havcr1、her2、her3、hgf、hmi.24、hmwmaa、hpve6、htert、human telomerasereverse transcriptase、icam、icos-l、ifn-α、ifn-γ、igf-i receptor、igll1、il-2receptor、il-4receptor、il-13ra2、il-1ira、il-1、il-12、il-23、il-13、il-22、il-4、il-5、il-6、interferon receptor、integrins(includingα4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β1、αiibβ3intergins)、integrin alphav、intestinal carboxyl esterase、kit、lage-la、lairl、lamp-1、lck、legumain、lewisy、lfa-1(cd1la)、l-selectin(cd62l)、lilra2、liv-1、lmp2、lrrc15、ly6e、ly6k、ly75、mad-ct-1、mad-ct-2、mageal、melana/mart1、mesothelin、ml-iap、msln、mucin、muc1、muc16、muthsp70-2、mycn、myostatin、na17、napi2b、nca-90、ncam、nectin-4、ngf、notch1、notch2、notch3、notch4、ny-br-1、ny-eso-1、o-acetyl-gd2、or51e2、oy-tes1、p53、p53mutant、panx3、pap、pax3、pax5、p-cad、pcta-1/galectin8、pd-l1、pd-l2、pdgfr、pdgfr-beta、phosphatidylserine、pik3ca、plac1、polysialic acid、prostase、prostatic carcinoma cell、prostein、pseudomonasaeruginosa、rabies、survivin and telomerase、prss21、psca、psma、ptk7、rage-1、rankl、ras mutant、respiratory syncytial virus、rhesus factor、rhoc、ron、ror1、ror2、ru1、ru2、sarcoma translocation breakpoints、sart3、slamf7、slc44a4、sle、slitrk6、spermprotein17、sphingosine-1-phosphate、ssea-4、ssx2、steapl、tag72、tarp、tcrβ、tem1/cd248、tem7r、tenascinc、tf、tgf-1、tgf-β2、tnf-α、tgs5、tie2、tim-1、tnag、trac、trail-r1、trail-r2、trop-2、trp-2、trpv1、tshr、tumor antigen ctaa16.88、tyrosinase、upk2、vegf、vegfrl、vegfr2、vimentin、wt1、xage1或其中的组合，优选为her2、cd20、cd38、cd33、bcma、cd138、egfr、fgfr4、gd2、pdgfr、tem1/cd248、trop-2或其中的组合。

25、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，bm为抗体、抗体片段或抗原结合片段，所述抗体、抗体片段或抗原结合片段能够特异性地与抗原结合，其中所述抗体为：rituximab、trastuzumab、gemtuzumab、pertuzumab、obinutuzumab、ofatumumab、olaratumab、ontuximab、isatuximab、sacituzumab、u3-1784、daratumumab、sti-6129、lintuzumab、humy9-6、balantamab、indatuximab、cetuximab、dinutuximab、anti-cd38 a2 antibody、huat13/5antibody、alemtuzumab、ibritumomab、tositumomab、bevacizumab、panitumumab、tremelimumab、ticilimumab、catumaxomab、oregovomab或veltuzumab，优选为rituximab、trastuzumab、pertuzumab、or000213(humy9-6 igg4 s228p)、lintuzumab或gemtuzumab。

26、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h或卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)v(ch2)mo(ch2)n-，其中v为1的整数，m和n为2的整数，r2为甲基，*端表示与l相连接。

27、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-o(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l相连接。

28、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-s(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l相连接。

29、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素或-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)-，r2为-h或甲基，*端表示与l相连接。

30、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*＝c(ch3)-，*端表示与l相连接。

31、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为(c4-c10)环烷基，u为-nh-，r1为-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)(ch2)mo(ch2)n-，其中n为1的整数，m为2的整数，r2为甲基，*端表示与l相连接。

32、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h或卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)v(ch2)mo(ch2)n-，其中v为1的整数，m和n为2的整数，r2为甲基，*端表示与l相连接。

33、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-o(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l相连接。

34、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-s(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l相连接。

35、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素或-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)-，r2为-h或甲基，*端表示与l相连接。

36、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*＝c(ch3)-，*端表示与l相连接。

37、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，a环为(c4-c10)环烷基，u为-nh-，r1为-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)(ch2)mo(ch2)n-，其中n为1的整数，m为2的整数，r2为甲基，*端表示与l相连接。

38、在另一优选例中，其中所述通式(1)中，其中所述抗体-新型蛋白降解剂偶联物具有以下结构之一：

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、其中所述a为2-8内数值，优选为4-8，进一步优选为7-8，例如7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9；其中所述bm为抗体、抗体片段或抗原结合片段，所述抗体、抗体片段或抗原结合片段能够特异性地与抗原结合，所述抗原为：5t4、ace、adrb3、akap-4、alk、androgen receptor、aoc3、app、axinl、axl、b7h3、b7-h4、bcl2、bcma、bcr-abl、boris、bst2、c242、c4.4a、ca125、ca6、ca9、caix、ccl11、ccr5、cd123、cd133、cd138、cd142、cd15、cd15-3、cd171、cd179a、cd18、cd19、cd19-9、cd2、cd20、cd22、cd23、cd24、cd25、cd27l、cd28、cd3、cd30、cd31、cd300lf、cd33、cd352、cd37、cd38、cd4、cd40、cd41、cd44、cd44v6、cd5、cd51、cd52、cd54、cd56、cd62e、cd62p、cd62l、cd70、cd71、cd72、cd74、cd79a、cd79b、cd80、cd90、cd97、cd125、cd138、cd141、cd147、cd152、cd154、cd326、cea、ceacam5、cftr、clumping factor、ckit、claudin3、claudin18.2、cldn6、clec12a、cll-1、cll3、c-met、crypto1growthfactor、cs1、ctla-4、cxcr2、cxorf61、cyclinbl、cyp1b1、cadherin-3、cadherin-6、dll3、e7、ednrb、efna4、egfr、egfrviii、elf2m、emr2、enpp3、epcam、epha2、ephrina4、ephrinb2、ephb4、erbb2(her2/neu)、erbb3、erg(tmprss2etsfusiongene)、etbr、etv6-aml、fap、fcar、fcrl5、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt3、folate receptor alpha、folate receptor beta、folr1、fos-relatedantigen1、fucosylgm1、gcc、gd2、gd3、globoh、gm3、gpc1、gpc2、gpc3、gploo、gpnmb、gpr20、gprc5d、gucy2c、havcr1、her2、her3、hgf、hmi.24、hmwmaa、hpve6、htert、human telomerasereverse transcriptase、icam、icos-l、ifn-α、ifn-γ、igf-i receptor、igll1、il-2receptor、il-4receptor、il-13ra2、il-1ira、il-1、il-12、il-23、il-13、il-22、il-4、il-5、il-6、interferon receptor、integrins(includingα4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β1、αiibβ3intergins)、integrin alphav、intestinal carboxyl esterase、kit、lage-la、lairl、lamp-1、lck、legumain、lewisy、lfa-1(cd1la)、l-selectin(cd62l)、lilra2、liv-1、lmp2、lrrc15、ly6e、ly6k、ly75、mad-ct-1、mad-ct-2、mageal、melana/mart1、mesothelin、ml-iap、msln、mucin、muc1、muc16、muthsp70-2、mycn、myostatin、na17、napi2b、nca-90、ncam、nectin-4、ngf、notch1、notch2、notch3、notch4、ny-br-1、ny-eso-1、o-acetyl-gd2、or51e2、oy-tes1、p53、p53mutant、panx3、pap、pax3、pax5、p-cad、pcta-1/galectin8、pd-l1、pd-l2、pdgfr、pdgfr-beta、phosphatidylserine、pik3ca、plac1、polysialic acid、prostase、prostatic carcinoma cell、prostein、pseudomonasaeruginosa、rabies、survivin and telomerase、prss21、psca、psma、ptk7、rage-1、rankl、ras mutant、respiratory syncytial virus、rhesus factor、rhoc、ron、ror1、ror2、ru1、ru2、sarcoma translocation breakpoints、sart3、slamf7、slc44a4、sle、slitrk6、spermprotein17、sphingosine-1-phosphate、ssea-4、ssx2、steapl、tag72、tarp、tcrβ、tem1/cd248、tem7r、tenascinc、tf、tgf-1、tgf-β2、tnf-α、tgs5、tie2、tim-1、tnag、trac、trail-r1、trail-r2、trop-2、trp-2、trpv1、tshr、tumor antigen ctaa16.88、tyrosinase、upk2、vegf、vegfrl、vegfr2、vimentin、wt1、xage1或其中的组合，优选为her2、cd20、cd38、cd33、bcma、cd138、egfr、fgfr4、gd2、pdgfr、tem1/cd248、trop-2或其中的组合；所述抗体为：rituximab、trastuzumab、gemtuzumab、pertuzumab、obinutuzumab、ofatumumab、olaratumab、ontuximab、isatuximab、sacituzumab、u3-1784、daratumumab、sti-6129、lintuzumab、humy9-6、balantamab、indatuximab、cetuximab、dinutuximab、anti-cd38 a2antibody、huat13/5antibody、alemtuzumab、ibritumomab、tositumomab、bevacizumab、panitumumab、tremelimumab、ticilimumab、catumaxomab、oregovomab或veltuzumab，优选为rituximab、trastuzumab、pertuzumab、or000213(humy9-6 igg4 s228p)、lintuzumab或gemtuzumab。

46、本发明还提供了一种如通式(2)所示的新型蛋白降解剂或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

47、

48、通式(2)中：

49、a环为苯环或(c4-c10)环烷基；

50、u为-nh-或-cf2-；

51、r1为-h或卤素；

52、当s为2、3或4的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

53、当s为1的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基，且rx和ry不同时为-h；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

54、r2’为-c(o)r3、-n(r4)2、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)nn(r4)2、-(ch2)nq’(ch2)moh、-(ch2)nq’(ch2)msh或-(ch2)nq’(ch2)m n(r4)2；

55、r3为-h或(c1-c6)烷基；

56、每个r4为各自独立任选为-h或(c1-c6)烷基；

57、q’为o、s或nr4；和

58、n为1、2、3、4、5或6的整数，m为2、3、4或5的整数。

59、在另一优选例中，其中所述通式(2)中，其中所述化合物具有以下结构之一：

60、

61、

62、本发明还提供了一种如通式(1-1)所示的新型蛋白降解剂或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

63、

64、通式(1-1)中：

65、a环为苯环或(c4-c10)环烷基；

66、u为-nh-或-cf2-；

67、r1为-h或卤素；

68、当s为2、3或4的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

69、当s为1的整数时，rx和ry各自独立任选为-h、-d、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基，且rx和ry不同时为-h；或rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；

70、x为*-nr2-、*＝c(ch3)-、*-q-(ch2)n-或*-q(ch2)mq’(ch2)n-；其中q和q’各自独立任选为o、s或nr2；且当x为*-nr2-或*-q-(ch2)n-或时，r1为卤素；*端表示与l’相连接；

71、r2为-h或(c1-c6)烷基；

72、l’为可断裂的或不可断裂的连接片段，所述连接片段可与蛋白结合部分偶联；和n为1、2、3、4、5或6的整数，m为2、3、4、5或6的整数。

73、21.如权利要求20所述的新型蛋白降解剂或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1-1)中，l’为：

74、a)不可断裂的连接片段：p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，优选为p为5的整数，*端表示与x相连接；

75、b)可断裂的连接片段：

76、

77、

78、

79、q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，优选为q为5的整数，*端表示与x相连接；其中z1、z2、z3和z4为化学键、l-或d-构型的天然氨基酸，优选为l-缬氨酸、d-缬氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-天门冬酰胺、d-天门冬酰胺、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸和甘氨酸，且z1、z2、z3和z4中至少2个为l-或d-构型的天然氨基酸；

80、c)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与x相连接；其中r、r’、r”和r”’为-h、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6烷基)2n(c1-c6烷基)或(c1-c6)烷基；或r和r’对、r”和r”’对中的每一对可以独立地与它们各自连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基；

81、d)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与x相连接；

82、e)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与x相连接；

83、f)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与x相连接；

84、g)可断裂的连接片段：q为2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，*端表示与x相连接；虚线部分表示该部分为化学键或不存在。

85、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h或卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)v(ch2)mo(ch2)n-，其中v为1的整数，m和n为2的整数，r2为甲基，*端表示与l’相连接。

86、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-o(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l’相连接。

87、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-s(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l’相连接。

88、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素或-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)-，r2为-h或甲基，*端表示与l’相连接。

89、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*＝c(ch3)-，*端表示与l’相连接。

90、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为(c4-c10)环烷基，u为-nh-，r1为-h，s为1的整数；和a)rx为(c1-c3)烷基，ry为-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)(ch2)mo(ch2)n-，其中n为1的整数，m为2的整数，r2为甲基，*端表示与l’相连接。

91、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h或卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)v(ch2)mo(ch2)n-，其中v为1的整数，m和n为2的整数，r2为甲基，*端表示与l’相连接。

92、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-o(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l’相连接。

93、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-s(ch2)n-，其中n为2的整数，*端表示与l’相连接。

94、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为卤素或-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)-，r2为-h或甲基，*端表示与l’相连接。

95、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为苯环，u为-nh-，r1为-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*＝c(ch3)-，*端表示与l’相连接。

96、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，a环为(c4-c10)环烷基，u为-nh-，r1为-h，s为2、3或4的整数；和a)rx和ry各自独立任选为(c1-c3)烷基、-h或-d，或b)rx和ry与它们连接的碳原子组成(c3-c4)环烷基或(3-4元)杂环烷基；和x为*-n(r2)(ch2)mo(ch2)n-，其中n为1的整数，m为2的整数，r2为甲基，*端表示与l’相连接。

97、在另一优选例中，其能够与蛋白结合片段发生偶联反应，所述蛋白结合片段为能够与抗原结合的抗体、抗体片段或抗原结合片段，其中所述抗原为：5t4、ace、adrb3、akap-4、alk、androgen receptor、aoc3、app、axinl、axl、b7h3、b7-h4、bcl2、bcma、bcr-abl、boris、bst2、c242、c4.4a、ca125、ca6、ca9、caix、ccl11、ccr5、cd123、cd133、cd138、cd142、cd15、cd15-3、cd171、cd179a、cd18、cd19、cd19-9、cd2、cd20、cd22、cd23、cd24、cd25、cd27l、cd28、cd3、cd30、cd31、cd300lf、cd33、cd352、cd37、cd38、cd4、cd40、cd41、cd44、cd44v6、cd5、cd51、cd52、cd54、cd56、cd62e、cd62p、cd62l、cd70、cd71、cd72、cd74、cd79a、cd79b、cd80、cd90、cd97、cd125、cd138、cd141、cd147、cd152、cd154、cd326、cea、ceacam5、cftr、clumping factor、ckit、claudin3、claudin18.2、cldn6、clec12a、cll-1、cll3、c-met、crypto1growthfactor、cs1、ctla-4、cxcr2、cxorf61、cyclin bl、cyp1b1、cadherin-3、cadherin-6、dll3、e7、ednrb、efna4、egfr、egfrviii、elf2m、emr2、enpp3、epcam、epha2、ephrina4、ephrinb2、ephb4、erbb2(her2/neu)、erbb3、erg(tmprss2etsfusiongene)、etbr、etv6-aml、fap、fcar、fcrl5、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt3、folate receptor alpha、folate receptor beta、folr1、fos-relatedantigen1、fucosylgm1、gcc、gd2、gd3、globoh、gm3、gpc1、gpc2、gpc3、gploo、gpnmb、gpr20、gprc5d、gucy2c、havcr1、her2、her3、hgf、hmi.24、hmwmaa、hpve6、htert、human telomerase reverse transcriptase、icam、icos-l、ifn-α、ifn-γ、igf-i receptor、igll1、il-2receptor、il-4receptor、il-13ra2、il-1ira、il-1、il-12、il-23、il-13、il-22、il-4、il-5、il-6、interferon receptor、integrins(includingα4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β1、αiibβ3intergins)、integrin alphav、intestinal carboxyl esterase、kit、lage-la、lairl、lamp-1、lck、legumain、lewisy、lfa-1(cd1la)、l-selectin(cd62l)、lilra2、liv-1、lmp2、lrrc15、ly6e、ly6k、ly75、mad-ct-1、mad-ct-2、mageal、melana/mart1、mesothelin、ml-iap、msln、mucin、muc1、muc16、muthsp70-2、mycn、myostatin、na17、napi2b、nca-90、ncam、nectin-4、ngf、notch1、notch2、notch3、notch4、ny-br-1、ny-eso-1、o-acetyl-gd2、or51e2、oy-tes1、p53、p53mutant、panx3、pap、pax3、pax5、p-cad、pcta-1/galectin8、pd-l1、pd-l2、pdgfr、pdgfr-beta、phosphatidylserine、pik3ca、plac1、polysialic acid、prostase、prostaticcarcinoma cell、prostein、pseudomonas aeruginosa、rabies、survivin andtelomerase、prss21、psca、psma、ptk7、rage-1、rankl、ras mutant、respiratorysyncytial virus、rhesus factor、rhoc、ron、ror1、ror2、ru1、ru2、sarcomatranslocation breakpoints、sart3、slamf7、slc44a4、sle、slitrk6、spermprotein17、sphingosine-1-phosphate、ssea-4、ssx2、steapl、tag72、tarp、tcrβ、tem1/cd248、tem7r、tenascinc、tf、tgf-1、tgf-β2、tnf-α、tgs5、tie2、tim-1、tnag、trac、trail-r1、trail-r2、trop-2、trp-2、trpv1、tshr、tumor antigen ctaa16.88、tyrosinase、upk2、vegf、vegfrl、vegfr2、vimentin、wt1、xage1或其中的组合，优选为her2、cd20、cd38、cd33、bcma、cd138、egfr、fgfr4、gd2、pdgfr、tem1/cd248、trop-2或其中的组合。

98、在另一优选例中，其能够与蛋白结合片段发生偶联反应，所述蛋白结合片段为能够与抗原结合的抗体、抗体片段或抗原结合片段，其中所述抗体为：rituximab、trastuzumab、gemtuzumab、pertuzumab、obinutuzumab、ofatumumab、olaratumab、ontuximab、isatuximab、sacituzumab、u3-1784、daratumumab、sti-6129、lintuzumab、humy9-6、balantamab、indatuximab、cetuximab、dinutuximab、anti-cd38 a2antibody、huat13/5antibody、alemtuzumab、ibritumomab、tositumomab、bevacizumab、panitumumab、tremelimumab、ticilimumab、catumaxomab、oregovomab或veltuzumab，优选为rituximab、trastuzumab、pertuzumab、or000213(humy9-6 igg4 s228p)、lintuzumab或gemtuzumab。

99、在另一优选例中，其中所述通式(1-1)中，其中所述化合物具有以下结构之一：

100、

101、

102、

103、本发明还提供了一种如通式(3)所示的抗体-新型蛋白降解剂偶联物或其各立体异构体：

104、

105、通式(3)中：

106、r1为-d、卤素、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c1-c6)卤代烷基；rx1和ry1各自独立任选为：-d或-h；和s为1、2、3或4的整数，a为1-10内的数值。

107、bm为抗体、抗体片段或抗原结合片段，所述抗体、抗体片段或抗原结合片段能够特异性地与抗原结合，其中所述抗原为：5t4、ace、adrb3、akap-4、alk、androgen receptor、aoc3、app、axinl、axl、b7h3、b7-h4、bcl2、bcma、bcr-abl、boris、bst2、c242、c4.4a、ca125、ca6、ca9、caix、ccl11、ccr5、cd123、cd133、cd138、cd142、cd15、cd15-3、cd171、cd179a、cd18、cd19、cd19-9、cd2、cd20、cd22、cd23、cd24、cd25、cd27l、cd28、cd3、cd30、cd31、cd300lf、cd33、cd352、cd37、cd38、cd4、cd40、cd41、cd44、cd44v6、cd5、cd51、cd52、cd54、cd56、cd62e、cd62p、cd62l、cd70、cd71、cd72、cd74、cd79a、cd79b、cd80、cd90、cd97、cd125、cd138、cd141、cd147、cd152、cd154、cd326、cea、ceacam5、cftr、clumping factor、ckit、claudin3、claudin18.2、cldn6、clec12a、cll-1、cll3、c-met、crypto1growthfactor、cs1、ctla-4、cxcr2、cxorf61、cyclin bl、cyp1b1、cadherin-3、cadherin-6、dll3、e7、ednrb、efna4、egfr、egfrviii、elf2m、emr2、enpp3、epcam、epha2、ephrina4、ephrinb2、ephb4、erbb2(her2/neu)、erbb3、erg(tmprss2etsfusiongene)、etbr、etv6-aml、fap、fcar、fcrl5、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt3、folate receptor alpha、folate receptor beta、folr1、fos-relatedantigen1、fucosylgm1、gcc、gd2、gd3、globoh、gm3、gpc1、gpc2、gpc3、gploo、gpnmb、gpr20、gprc5d、gucy2c、havcr1、her2、her3、hgf、hmi.24、hmwmaa、hpve6、htert、human telomerase reverse transcriptase、icam、icos-l、ifn-α、ifn-γ、igf-ireceptor、igll1、il-2receptor、il-4receptor、il-13ra2、il-1ira、il-1、il-12、il-23、il-13、il-22、il-4、il-5、il-6、interferon receptor、integrins(includingα4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β1、αiibβ3intergins)、integrin alphav、intestinalcarboxyl esterase、kit、lage-la、lairl、lamp-1、lck、legumain、lewisy、lfa-1(cd1la)、l-selectin(cd62l)、lilra2、liv-1、lmp2、lrrc15、ly6e、ly6k、ly75、mad-ct-1、mad-ct-2、mageal、melana/mart1、mesothelin、ml-iap、msln、mucin、muc1、muc16、muthsp70-2、mycn、myostatin、na17、napi2b、nca-90、ncam、nectin-4、ngf、notch1、notch2、notch3、notch4、ny-br-1、ny-eso-1、o-acetyl-gd2、or51e2、oy-tes1、p53、p53mutant、panx3、pap、pax3、pax5、p-cad、pcta-1/galectin8、pd-l1、pd-l2、pdgfr、pdgfr-beta、phosphatidylserine、pik3ca、plac1、polysialic acid、prostase、prostatic carcinoma cell、prostein、pseudomonas aeruginosa、rabies、survivin and telomerase、prss21、psca、psma、ptk7、rage-1、rankl、ras mutant、respiratory syncytial virus、rhesus factor、rhoc、ron、ror1、ror2、ru1、ru2、sarcoma translocation breakpoints、sart3、slamf7、slc44a4、sle、slitrk6、spermprotein17、sphingosine-1-phosphate、ssea-4、ssx2、steapl、tag72、tarp、tcrβ、tem1/cd248、tem7r、tenascinc、tf、tgf-1、tgf-β2、tnf-α、tgs5、tie2、tim-1、tnag、trac、trail-r1、trail-r2、trop-2、trp-2、trpv1、tshr、tumor antigen ctaa16.88、tyrosinase、upk2、vegf、vegfrl、vegfr2、vimentin、wt1、xage1或其中的组合，优选为her2、cd20、cd38、cd33、bcma、cd138、egfr、fgfr4、gd2、pdgfr、tem1/cd248、trop-2或其中的组合；其中所述抗体为：rituximab、trastuzumab、gemtuzumab、pertuzumab、obinutuzumab、ofatumumab、olaratumab、ontuximab、isatuximab、sacituzumab、u3-1784、daratumumab、sti-6129、lintuzumab、humy9-6、balantamab、indatuximab、cetuximab、dinutuximab、anti-cd38 a2 antibody、huat13/5antibody、alemtuzumab、ibritumomab、tositumomab、bevacizumab、panitumumab、tremelimumab、ticilimumab、catumaxomab、oregovomab或veltuzumab，优选为rituximab、trastuzumab、pertuzumab、or000213(humy9-6 igg4s228p)、lintuzumab或gemtuzumab。

108、在另一优选例中，其中所述通式(3)中，其中所述抗体-新型蛋白降解剂偶联物具有以下结构之一：

109、

110、

111、其中所述a为2-8内数值，优选为4-8内数值，进一步优选为7-8内数值。

112、本发明还提供了一种如通式(3-1)所示的新型蛋白降解剂或其各异构体：

113、

114、通式(3-1)中：

115、r1为卤素、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c1-c6)卤代烷基；

116、rx1和ry1各自独立任选为：-d或-h；和s为1、2、3或4的整数。

117、在另一优选例中，其中所述通式(3-1)中，其中所述化合物具有以下结构之一：

118、

119、

120、本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及本发明各通式化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。

121、本发明的再一个目的提供了本发明的各通式化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防癌症相关疾病的药物中的用途。

122、应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。

123、化合物的合成

124、下面具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。

125、以上说明的化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于aldrich chemical co.(milwaukee，wis.)或sigma chemical co.(st.louis，mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于march，advanced organic chemistry4th ed.，(wiley 1992)；carey和sundberg，advanced organic chemistry 4th ed.，vols.a和b(plenum 2000，2001)，green和wuts，protective groups in organic synthesis 3rded.，(wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

126、一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的化合物的制备方法，其中通式化合物可采用下列一般反应流程1-3制备：

127、一般反应流程1

128、

129、通式(1)化合物的实施方式可根据一般反应流程1制备，其中a环、u、rx、ry、r1、x、l、l’、a和bm如上文中所定义，l”为含有离去基团的活化的l’，h表示氢，n表示氮，o表示氧。如一般反应流程1所示,化合物1-1和化合物1-2在diphosgene存在下发生取代反应生成化合物1-3，化合物1-3和l”发生取代反应生成化合物1-4，化合物1-4和bm发生取代反应生成抗体-新型蛋白降解剂偶联物1。

130、其中通式(2)化合物可采用下列一般反应流程2制备：

131、一般反应流程2

132、

133、通式(2)化合物的实施方式可根据一般反应流程2制备，其中a环、u、rx、ry、r1和r2如上文中所定义，h表示氢，n表示氮，o表示氧。如一般反应流程2所示,化合物2-1和化合物2-2在diphosgene存在下发生取代反应生成化合物2。

134、其中通式(1-1)化合物可采用下列一般反应流程3制备：

135、一般反应流程3

136、

137、通式(1-1)化合物的实施方式可根据一般反应流程1制备，其中a环、u、rx、ry、r1、x、和l’如上文中所定义，l”为含有离去基团的活化的l’，h表示氢，n表示氮，o表示氧。如一般反应流程1所示,化合物3-1和化合物3-2在diphosgene存在下发生取代反应生成化合物3-3，化合物3-3和l”发生取代反应生成化合物3。

138、化合物的进一步形式

139、“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

140、术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式化合物与酸或碱反应获得，其中所述的酸或碱包括，但不限于发现于stahl和wermuth，handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use 1sted.，(wiley,2002)中的酸和碱。

141、应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

142、在其他具体实施例中，通式(1)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(3)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、物通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，物通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的x-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

143、在另一个方面，通式(1)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(3)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、物通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些抗体-新型蛋白降解剂偶联物或化合物的所有这种异构形式。

144、本发明的抗体-新型蛋白降解剂偶联物或化合物可以在一个或多个构成该抗体-新型蛋白降解剂偶联物或化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)、碘-125(125i)和c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代抗体-新型蛋白降解剂偶联物或氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。

145、本发明所述化合物的任何原子如未作特别说明，均指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“h”或者“氢”时，该位点应该被理解为具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“d”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)。

146、更优的，本发明中的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.2％的氘原子富集)。更优的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)。更优的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)。更优的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)。更优的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)。更优的，至少是6466.7倍(97％的氘原子富集)。更优的，至少是6600倍(99％的氘原子富集)。更优的，至少是6633.3倍(99.5％的氘原子富集)。

147、术语

148、如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、hplc、蛋白化学、生物化学、重组dna技术和药理的常规方法。在本技术中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

149、除非另有规定，“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自ch3、ch3ch2、cf3、chf2、cf3ch2、cf3(ch3)ch、ipr、npr、ibu、nbu或tbu。

150、除非另有规定，“亚烷基”指二价的如上所定义的烷基。亚烷基的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。

151、除非另有规定，“烯基”指含有碳-碳双键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。更优选含有1至2个碳原子的低级烯基。

152、除非另有规定，“亚烯基”指二价的如上所定义的烯基。

153、除非另有规定，“炔基”指含有碳-碳叁键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。更优选含有1至2个碳原子的低级炔基。

154、除非另有规定，“亚炔基”指二价的如上所定义的炔基。

155、除非另有规定，“环烷基”是指非芳香族烃环系统(单环、双环或多环)，优选为含有3-14个环碳原子(c3-14环烷基)的非芳香族烃环系统。在一些实施方案中，环烷基具有3-10个环碳原子(c3-10环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环碳原子(c3-8环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3-7个环碳原子(c3-7环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个环碳原子(c3-6环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有4-6个环碳原子(c4-6环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(c5-6环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(c5-10环烷基)。环烷基如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为双环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基为三环的。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基含有0、1或2个双键。在一些实施方案中，环烷基含有1或2个双键(部分不饱和环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基和杂环烷基稠合。一些实施方案中，环烷基可以与芳基和环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。

156、除非另有规定，“亚环烷基”指二价的如上所定义的环烷基。

157、除非另有规定，“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自och3、ocf3、chf2o、cf3ch2o、i-pro、n-pro、i-buo、n-buo或t-buo。

158、除非另有规定，“芳基”指碳氢芳香基团，芳基是单环或多环的，例如单环芳基环与一个或多个碳环芳香基团稠和。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和菲基。

159、除非另有规定，“芳氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的芳基。芳氧基的例子包括但不限于苯氧基和萘氧基。

160、除非另有规定，“亚芳基”指二价的如上所定义的芳基。亚芳基的例子包括但不限于，亚苯基、亚萘基和亚菲基。

161、除非另有规定，“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的取代的或未取代的芳香基团，优选为含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-14元芳香基团，更优选为含有1-2个任选自氧、硫或氮的杂原子的5-9元芳香基团，杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基是单环或多环的。单环杂芳基优选为含有1-3个任选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳香基团。更优选为含有1-2个任选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳香基团。更优选为含有1个任选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳香基团。在一些实施方案中，单环杂芳基环与一个或多个碳环芳香基团或其它单环杂环烷基基团稠和。杂芳基的例子包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、1h-吡咯[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯[3,2-c]吡啶基、1h-吡咯[2,3-b]吡啶基、

162、除非另有规定，“亚杂芳基”指二价的如上所定义的杂芳基。

163、除非另有规定，“杂环烷基”指非芳香族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、磷、氮、硫、氧和硒的杂原子环成员，优选为含有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环，更优选为含有1-2个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环。在一些实施方案中，杂环烷基为含有环碳原子及1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环，其中各杂原子独立任选自氮、氧或硫(5-8元杂环烷基)。杂环烷基为含有环碳原子及1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环，其中各杂原子独立任选自氮、氧或硫(5-6元杂环烷基)。在一些实施方案中，5-6元杂环烷基含有1-3个独立选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环烷基含有1-2个独立选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环烷基含有1个独立选自氮、氧及硫的环杂原子。如果杂环烷基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环烷基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。杂环烷基可以包括单环、双环、螺环或多环(例如具有两个稠合或桥接环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地氧化以形成氧代或硫代基或其他氧化键(例如c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)，或氮原子可以季铵化。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与其共用键)的芳香族环的部分(也称为部分不饱和杂环)，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以经由任何成环原子，包括稠合芳香族环的成环原子而连接。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、n-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、n-甲基哌啶基、四氢咪唑基、吡唑烷基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啉酮基、乙内酰脲基、二氧戊环基、邻苯二甲酰亚胺基、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮基、1,4-二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-s-氧化物基、硫代吗啉-s,s-氧化物基、哌嗪基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氢噻吩基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、

164、除非另有规定，“亚杂环烷基”指二价的如上所定义的杂环烷基。

165、除非另有规定，“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。在基团名前面出现的术语“卤代”(或“卤素取代”)表示该基团是部分或全部卤代，也就是说，以任意组合的方式被f，cl，br或i取代，优选被f或cl取代。

166、除非另有规定，术语“取代的”是指不超过指定原子的正常化合价的情况下，指定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氢以外的取代基取代。例如，烷基、亚烷基、烯基、炔基、羟基或胺基等的一个或多个氢可被一个或多个取代基取代。其中所述取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。“取代的”定义不包括通过定义具有附加到无穷大的进一步取代基的取代基而得到的类似不定结构(例如，具有取代烷基的取代芳基本身被取代的芳基取代，其进一步被取代的杂烷基取代，等等)。除非另有规定，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义不包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员众所周知的。每当用于修饰化学基团时，“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有规定，否则如果一个基团被描述为任选被取代的，则该基团的任何取代基本身都是未被取代的。

167、“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

168、除非另有规定，可以理解词语“包含”，或其变体如“包括”或“含有”是指包括所述的元素或整数，或者元素或整数的组，但不排除任意其他的元素或整数，或者元素或整数的组。

169、取代基“-o-ch2-o-”指该取代基中二个氧原子和杂环烷基、芳基或杂芳基二个相邻的碳原子连接，比如：

170、当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)0-，表示该连接基团为单键。

171、当其中一个变量选自化学键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如x-l-y中l代表化学键时表示该结构实际上是x-y。

172、术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。

173、术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。

174、术语“异构体”意指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、阻转异构体、同位素异构体、对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物可具有一个或多个手性中心或双键，并且因此以立体异构体形式，例如以双键异构体(即，e/z几何异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即，(+)或(-))或顺/反异构体)形式存在。因此本发明的化合物涵盖所有相应立体异构体，即立体异构纯(例如几何异构纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)形式以及对映异构体和立体异构体混合物，例如外消旋物。本发明化合物的对映异构体和立体异构体混合物可通过众所周知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法，及使化合物以手性盐络合物形式结晶或使化合物在手性溶剂中结晶来拆分成其组分对映异构体或立体异构体。对映异构体和立体异构体也可由立体异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，通过众所周知的不对称合成方法获得。

175、术语“同位素异构体”指的是其结构上只有同位素不同而其他结构完全一致的不同分子。

176、术语“阻转异构体”是指当围绕分子内单键的旋转由于与分子其它部分的空间相互作用而被阻止或大大减慢并且在单键两端的取代基不对称时所产生的构象性立体异构体，即阻转异构体不需要立体中心。在围绕单键的旋转障碍足够高并且构象之间的相互转化足够慢的情况下，可允许单个异构体的分离(laplante et al.,j.med.chem.2011,54,20,7005)，优选以手性拆分的方法进行分离。

177、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键

178、除非另有说明，用表示单键或双键。

179、术语“dar”或者“drug antibody ratio”指偶联物中小分子化合物或新型蛋白降解剂与抗体的比例，即每个抗体连接的小分子化合物或新型蛋白降解剂的平均数。在一些实施例中，偶联物的dar为1到10的数值。在一些实施例中，偶联物的dar为1、2、3、4、5、6、7或8的数值。在一些实施例中，偶联物的dar为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10。

180、术语“抗体”指全长的免疫球蛋白分子或有免疫活性的免疫球蛋白分子的片段。免疫球蛋白可为任意种型(例如igg、ige、igm、igd或iga)、任意亚型(例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1或iga2)或任意亚类(subclass)。在一些实施例中，免疫球蛋白可来源于任意种属。在一些实施例中，免疫球蛋白来源于人、啮齿类或兔类。

181、术语“单结构域抗体”或“纳米抗体”指由一个单一可变抗体域构成的抗体片段，其分子量大约为12kda到15kda。单结构域抗体包括但不限于vhh片段或vnar片段。

182、术语“抗体片段”指完整抗体的一部分，通常为抗原结合域或可变结构域。抗体片段包括但不限于fab、fab’、f(ab’).sub2或fv片段、双特异抗体(diabodies)、linearantibodies、通过fab表达库得到的片段、抗独特性抗体(anti-idiotypic antibodies)、互补决定区(cdr,complementary determining region)或任意上述能够与抗原表位结合的片段，此片段与肿瘤细胞的抗原、病毒的抗原或微生物的抗原能够免疫特异性结合。单链抗体分子(single-chain antibodies)以及多特异性抗体(multispecific antibodies)由抗体片段生成。恒定结构域可为原生序列恒定结构域(native sequence constant domain)或可变氨基酸序列结构(amino acid sequence variant)

183、术语“单克隆抗体”指从一群高度均一的抗体中得到的一个抗体，该群高度均一的抗体中，每个抗体除了含有少量自然发生的突变外，其结构都高度相似。单克隆抗体具有高度特异性，能够与某个抗原高特异性结合。与多克隆抗体能够与多个抗原表位结合不同，每个单克隆抗体仅能够与单一的抗原表位结合。在一些实施例中，单克隆抗体通过于杂交瘤技术(hybridoma method)或重组dna技术(recombinant dna method)制备。在一些实施例中，单克隆抗体通过噬菌体展示(phage display)制备。单克隆抗体包括嵌合抗体(chimeric antibodies)，嵌合抗体指该抗体的部分轻链或重链与某一种型或亚型的抗体的相应结构序列一致或相似，该抗体的其余的轻链或重链与另一种种型或亚型的抗体的相应结构序列一致或相似。在一些实施例中，嵌合抗体为由从非人灵长类衍生的可变结构域抗原结合序列(variabledomain antigen-binding sequences)与人源恒定结构序列(human constant region sequences)组成的灵长类化抗体(primatized antibodies)。

184、在一些实施例中，单克隆抗体为嵌合抗体(chimeric antibodies)或人源化抗体(humanized antibodies)。嵌合抗体可由小鼠的可变结构域与人源恒定结构域构成。人源化抗体尽管含有一些非人源化部分，但其主体结构来源于人类抗体。例如，人源化抗体包含一个完全的人源恒定结构域和一个部分衍生于人源的可变结构域。人源化抗体的非人源的、合成的部分通常来源于啮齿类动物抗体的cdrs区域，这些区域对于抗体识别以及结合特定抗原至关重要。啮齿类动物抗体由于会使人体产生高度危险的免疫反应，因此通常不能长时间施用于人体。这一反应指人体抗啮齿类抗体(hama,human anti-murineantibody)反应。

185、“嵌合抗体”或“人源化抗体”能够通过减少施用抗体非人源化部分以减弱人体抗啮齿类抗体(hama,human anti-murine antibody)反应的可能性。“嵌合抗体”或“人源化抗体”能够有激活人体免疫反应的效果，例如抗体依赖细胞毒性(adcc,antibody dependentcellular cytotoxicity)。

186、术语“抗体”也指天然的或人工合成的免疫球蛋白和蛋白片段。术语“抗体”还包括含有与免疫球蛋白结合域相似结合域的蛋白。术语“抗体”还包括含有一个来自于免疫球蛋白基因或片段的框架区域(framework region)的多肽，该多肽能够特异性地与抗原结合。使用术语“抗体”为了表示所有抗体(whole antibodies)、多克隆抗体(polyclonalantibodies)、单克隆抗体(monoclonal antibodies)、重组抗体(recombinantantibodies)以及蛋白片段(fragments)。使用术语“抗体”还表示单链抗体(single-chainantibodies)、人源化抗体(humanized antibodies)、啮齿类抗体(murine antibodies)、嵌合抗体(chimeric antibodies)、抗独特性抗体(anti-idiotypic antibodies)、抗体片段(antibody fragments，例如scfv、(scfv)2、fab、fab’、f(ab’)2、f(ab1)2、fv、dab或fd片段)、双特异抗体(diabodies)和抗体相关的多肽。使用术语“抗体”还表示双特异性抗体(bispecific antibodies)和多特异性抗体(multispecific antibodies)。在一些实施例中，具有生物活性的分子是抗体或含有抗原结合片段的分子。

187、术语“抗体-药物偶联物”、“抗体-新型蛋白降解剂偶联物”、“antibody-drugconjugate”和“adc”等词在此可以互换使用。术语“抗体-药物偶联物”、“抗体-新型蛋白降解剂偶联物”、“antibody-drug conjugate”和“adc”指有治疗效果的一个或多个分子，例如药物、新型蛋白降解剂或药物成分等，共价连接到一个抗体上形成一个偶联物。在一些实施例中，具有生物活性的分子是“抗体-药物偶联物”。在一些实施例中，具有生物活性的分子是“抗体-新型蛋白降解剂偶联物”。

188、术语“偶联”(conjugating)和“连接”(linking)在使用时可以互换使用。术语“偶联”和“连接”表示将有治疗效果的分子，例如药物、新型蛋白降解剂或药物成分等，共价或非共价地连接到一个抗体上。

189、术语“可变氨基酸序列结构”(amino acid sequence variant)指含有与天然多肽(native polypeptide)中的氨基酸序列在一定程度上有差异的多肽结构。在一些实施例中，可变氨基酸序列结构通常在氨基酸序列上与至少一个天然抗体(native antibody)的受体结合域或与至少一个天然受体的配体结合域有至少70％序列相似度(sequenceidentity)。在一些实施例中，可变氨基酸序列结构通常在氨基酸序列上与至少一个天然抗体(native antibody)的受体结合域或与至少一个天然受体的配体结合域有至少80％序列相似度。在一些实施例中，可变氨基酸序列结构通常在氨基酸序列上与至少一个天然抗体(native antibody)的受体结合域或与至少一个天然受体的配体结合域有至少90％序列相似度。可变氨基酸序列结构指在天然氨基酸序列(native amino acid sequence)中的某个位置发生氨基酸残基取代、氨基酸残基删除和/或氨基酸残基插入。

190、术语“序列相似度”(sequence identity)指可变氨基酸序列结构(amino acidsequence variant)之间的相似程度。

191、术语“fc受体”或“fcr”指与抗体fc区域结合的受体。在一些实施例中，fcr是天然序列的人源fcr(native sequence human fcr)。在一些实施例中，fcr是与igg抗体结合的gamma受体(gamma receptor)，包括fc.gamma.ri受体、fc.gamma.rii受体以及fc.gamma.riii受体，还包括上述三类受体的等位基因变体(allelic variants)以及选择性剪接体(alternatively spiced form)。fc.gamma.rii受体包括fc.gamma.riia以及fc.gamma.riib，这两种受体亚型具有相似的氨基酸序列，但在cytoplasmic结构域的氨基酸序列上有差异。fc.gamma.riia在cytoplasmic结构域中包含一个itam片段(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)。fc.gamma.riib在cytoplasmic结构域中包含一个ittm片段(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)。在一些实施例中，术语“fcr”还指其他的、目前还未报道的fcrs。在一些实施例中，术语“fcr”还指负责转运iggs到胚胎的新生儿受体、fcrn。

192、术语“补体依赖的细胞毒性”或“complement dependent cytotoxicity或cdc”指在补体存在的条件下，分子裂解靶细胞的能力。补体激活通路的启动首先通过结合补体系统的第一个组件c1q到一个包含抗原的分子复合物上(例如一个抗体分子与抗原形成的复合物)。

193、术语“天然抗体”(native antibodies)指分子量约为150kda的糖蛋白异四聚体(heterotetrameric glycoproteins)，其由两条相同的轻链(light chain)和两条相同的重链(heavy chain)组成。每条轻链通过一个二巯键与一条重链共价连接，二巯键的数目根据不同种型免疫球蛋白的重链而不同。每个重链在一端有一个可变区(vh)，接着是数个恒定区(constant domains)。每个轻链的一端有一个可变区(vl)，另一端是恒定区。轻链的恒定区与重链的第一个恒定区对齐，并且轻链的可变区(vl)与重链的可变区(vh)对齐。一些特别的氨基酸残基在轻链和重链的可变区之间会形成一个界面(interface)。

194、术语“可变”(variable)指抗体的可变区的部分氨基酸序列存在广泛的差异性，在抗体与相应抗原的特异性结合中起重要作用。可变性(variability)在抗体的可变区中不是平均分布的，主要集中在处于轻链和重链的三个高度可变区域(hypervariableregions)中。可变区中的高度保守部分称作框架区域(framework region)。每个天然重链和轻链部分中的可变区包含大部分为β折叠构象的4个框架结构，其通过3个环肽链(loop)构象的高度可变区连接。抗体的高度可变区以及框架区域在抗体的抗原结合区域形成上有贡献。虽然恒定区对于抗体和抗原的结合没有直接作用，但是有多种效应功能(effectorfunctions)，比如参与抗体依赖的细胞毒性(antibody dependent cellularcytotoxicity)。

195、术语“高度可变区域”(hypervariable region)指在抗体与抗原结合中有重要作用的抗体的氨基酸残基。高度可变区域通常包含来自于互补决定区(cdr,complementarydetermining region)的氨基酸残基(例如，轻链可变区域的残基24-34(l1)，50-56(l2)和89-97(l3)以及重链可变区域的残基31-35(h1)，50-65(h2)和95-102(h3))和/或来自于高度可变环肽链(hypervariable loop)的氨基酸残基(比如，轻链可变区域的残基26-32(l1)，50-52(l2)和91-96(l3)以及重链可变区域的残基26-32(hi)，53-55(h2)和96-101(h3))。术语“框架区域”(framework region)氨基酸残基在此指除了高度可变区域内的氨基酸残之外的可变结构域中的氨基酸残基。

196、抗体经木瓜蛋白酶降解(papain digestion)可产生两个相同的抗原结合片段，称为“fab”片段，每个fab片段有一个单独的抗原结合位点以及一个“fc”片段。胃蛋白酶降解(pepsin digestion)抗体产生一个f(ab’)2片段，每个f(ab’)2片段有2个抗原结合位点并且能够与抗原交联(cross linking)。

197、术语“fv”指最小的具有完整抗原识别能力和抗原结合位点的抗体片段。这个区域是一个二聚体，每个单体由一个重链和一个轻链的可变区通过非共价紧密连接组成。在其结构中，每个可变结构域中的三个高度可变区域相互作用从而在vh-vl二聚体的表面形成一个抗原结合位点。因此，抗体中的六个高度可变区域决定了抗体对于抗原的特异性。然而，即使一个单个的可变结构域或仅包含三个高度可变区域的半个fv结构也有识别和结合抗原的能力，尽管结合力比完整的结合位点要低。

198、fab片段还包括轻链的恒定区以及重链的首个恒定区(ch1)。fab’片段在fab片段的基础上，在重链ch1结构域的碳端加入了一些氨基酸残基。fab’-sh是fab’的降解产物，其中恒定结构域中的半胱氨酸残基具有至少一个游离的巯基基团。f(ab’)2片段由两分子的fab’片段用过铰链区的半胱氨酸链接来制备产生。

199、术语“轻链”指抗体的轻链部分，脊椎动物的抗体轻链基于恒定结构域氨基酸序列的区别可以分为两类：kappa(.kappa.)和lamda(.lamda.)。

200、术语“单链fv”(single-chain fv)或“scfv”指包含重链和轻链结构域的抗体片段，且这些结构域在一个单独的多肽链上。fv多肽也可以组成一个链接vh和vl的多肽链，从而使scfv形成在抗原结合中需要的结构。

201、术语“双特异性抗体”(diabodies)指带有两个抗原结合位点的抗体片段。此抗体片段由一个可变重链结构域(vh)连接到一个可变轻链结构域(vl)构成一条多肽链(vh-vl)而形成。

202、非人类(例如啮齿类)抗体的“人源化”(humananized)形式指含有最少非人源蛋白免疫球蛋白的嵌合抗体。人源化(humanization)是指一种将鼠科(murine)抗原结合信息转移到一个非免疫人类抗体受体(non-immunogenic human antibody acceptor)的一个方法，从而产生具有多种治疗效果的药物。这一人源化方法通常通过将六种鼠科的互补决定区转移到一个人类抗体的框架结构上。这些引入互补决定区的抗体通常不会保留对其抗原原本的结合能力，结合力一般都会大幅度下降。除了互补决定区外，非人源抗体框架残基(non-human antibody framework residues)也必须被引入以维持合适的互补决定区构型。将关键的小鼠框架残基(framework residues)转移到人类受体从而支持嫁接的互补决定区(grafted cdrs)结构构象能够恢复抗体的抗原结合能力。就绝大部份而言，人源化抗体是人类免疫球蛋白(称为受体抗体或者recipient antibody)，其高度可变区域的氨基酸残基被非人源抗体(称为供体抗体或者donor antibody)的高度可变区域所替代。具有所需特异性、结合能力和载量的非人源抗体来自于小鼠、大鼠、兔或非人灵长类。在一些实施例中，人类免疫球蛋白的框架结构残基被相应的非人类框架结构残基所取代。此外，人源化抗体具有既不来源于受体抗体也不来源于供体抗体的氨基酸残基。这些对于抗体的修饰改善了抗体的性能。一般情况下，人源化抗体至少具有一个，通常具有两个可变结构域，其中所有或几乎所有的高度可变多肽链为非人类免疫球蛋白的可变多肽链，并且所有或几乎所有的框架区域都为人类免疫球蛋白序列的框架区域。在一些实施例中，人源化抗体也可具有至少免疫球蛋白恒定结构域(fc)的一部分，通常为人类免疫球蛋白恒定结构域(fc)的一部分。

203、特定药学及医学术语

204、术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

205、术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。

206、如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。

207、“活性成分”指本发明化合物，以及本发明化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

208、“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。

209、“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。

210、虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。

211、除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

212、治疗用途

213、本发明通式(1)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(3)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(2)化合物、通式(1-1)化合物、通式(3-1)化合物或药物组合物通常可用于治疗血液癌和实体瘤的一种或多种病症。因此，在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗血液癌和实体瘤病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明通式(1)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(3)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(2)化合物、通式(1-1)化合物、通式(3-1)化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

214、在一些实施例中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括结构通式(1)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(3)抗体-新型蛋白降解剂偶联物、通式(2)化合物、通式(1-1)化合物或通式(3-1)化合物的药物组合物。在一些实施例中，其中所述癌症包括但不限于血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤包括多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合症和骨髓增生姓综合症)和实体瘤(癌例如前列腺、乳腺、肺、结肠、胰腺、肾、卵巢以及软组织癌和骨肉瘤，以及间质瘤)等。

215、给药途径

216、本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。

217、“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

218、施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。

219、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

220、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

221、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

222、除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

223、除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

224、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

225、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

226、本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～100mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

227、本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。