作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1H)-酮喹啉酮衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及具有新生变形活性的突变型异柠檬酸脱氢酶(mt-idh)蛋白的抑制剂，其可用于治疗与此类突变型idh蛋白质相关的疾病或病症，包括细胞增殖病症和癌症。具体而言，本发明涉及抑制mt-idh的化合物和组合物、治疗与mt-idh相关的疾病或病症的方法及合成这些化合物的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、异柠檬酸脱氢酶(idh)是参与柠檬酸循环(细胞代谢)的酶。它们催化异柠檬酸盐氧化脱羧成2-氧代戊二酸盐(即，α-酮戊二酸盐，α-kg)。在idh家族内存在三种同种型。在细胞质和过氧化体中表达的idh-1、位于线粒体中的idh-2均利用nadp+作为辅因子且呈同二聚体形式存在。idh-3定位于线粒体基质中且利用nad+作为辅因子且呈四聚体形式存在。已鉴定出各种疾病或病症中的idh-1(细胞溶质)和idh-2(线粒体)的突变，所述疾病或病症包括神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、副神经节瘤、幕上先天神经外胚层肿瘤、急性髓样白血病(aml)、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周t细胞淋巴瘤和黑色素瘤(l.deng等人,trends mol.med.,2010,16,387；t.shibata等人,am.j.pathol.,2011,178(3),1395；gaal等人,j.clin.endocrinol.metab.2010；hayden等人,cell cycle,2009；balss等人,acta neuropathol.,2008)。已在以下活性位点中的关键残基处或附近发现突变：idh1的g97d、r100、r132、h133q和a134d以及idh2的r140和r172。(参见l.deng等人,nature,2009,462,739；l.sellner等人,eur.j.haematol.,2011,85,457)。

2、已展示出idh-1和idh-2的突变形式丧失野生型活性，且反而展现出将α-酮戊二酸盐还原成2-羟基戊二酸盐(2-hg)的新生变形活性(也称为获得性功能活性)。(参见p.s.ward等人,cancer cell,2010,17,225；zhao等人,science 324,261(2009)；dang等人nature 462,739(2009))。一般而言，2-hg的产生具有对映体特异性，导致d-对映异构体(也称为r对映异构体或r-2-hg)产生。正常细胞具有低基础水平的2-hg，而在idh1或idh2中含有突变的细胞显示显著升高水平的2-hg。含有突变的肿瘤中也检测出高含量的2-hg。举例而言，在患有含突变型idh的aml的患者的血浆中已检测出高水平的2-hg。(参见s.gross等人,j.exp.med.,2010,207(2),339)。已显示高水平的2-hg阻断α-kg依赖性dna和组蛋白去甲基酶，且最终引起aml患者中造血祖细胞的不适当的去分化(wang等人,science 340,622(2013)；losman等人,science 339,1621(2013))。

3、此外，已显示患有奥利埃病(oilier disease)和马富西综合征(mafuccisyndrome)(易患软骨瘤的两种罕见病症)的患者对于idh1和2突变来说为体细胞镶嵌性的(somatically mosaic)且展示高水平的d-2-hg。(参见amary等人,nature genetics,2011和pansuriya等人,nature genetics,2011)。

4、因此利用小分子抑制剂对mt-idh及其新生变形活性的抑制有可能成为针对癌症和其它细胞增殖病症的治疗。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明的第一方面涉及式i化合物：

2、

3、及其药用盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，

4、其中：

5、每个w1和w2独立地为ch、cf或n；

6、w3独立地为cr2或n；

7、u为n或cr6；

8、a选自由以下组成的组：h、d、卤素、cn、-cho、-cooh、-coor、-c(o)nh2、-c(o)nhr、r’s(o)2-、-o(ch2)nc(o)r’、r’s(o)-、杂芳基、-some、-so2me、

9、其中x和y在每次出现时独立地为c、n、nr'、s和o，前提是含有x和y的环不能具有超过4个n或nh原子或超过一个s或o原子，且其中s和o不相邻；

10、r和r'在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、oh、cn、-ch2cn、卤素、-nr7r8、chcf2、cf3、c1-c6烷基、r7s(o)2-、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基烷基、3-至8-元杂环基、芳基和杂芳基，其中每个r任选地经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：oh、卤素、c1-c6烷氧基、nh2、r7s(o)2-、cn、c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基和r7s(o)-；

11、r1独立地为oh、cn、卤素、chcf2、cf3、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基或杂芳基，其中每个c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基或杂芳基任选地经选自由以下组成的组的取代基取代一次或多次：卤素、oh、nh2、cn、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基；

12、每个r2独立地为h、oh、cn、卤素、cf3、chf2、苯甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、nh2、-o(ch2)nr’、-o(ch2)nc(o)nhr’、-o(ch2)nc(o)r’、nhr7、-n(r7)(r8)、nhc(o)r7、nhs(o)r7、nhs(o)2r7、nhc(o)or7、nhc(o)nhr7、-s(o)2nhr7、nhc(o)n(r8)r7、och2r7、chrr’或ochr’r7，其中c1-c6烷基、c1-c6烷氧基任选地经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、经一个或多个卤素取代的c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、-杂芳基-c(o)nh2和杂芳基；

13、或r1和r2可合并以形成c4-c6环烷基或含有选自由n、o和s组成的组的至少一个原子的3-至8-元杂环基；

14、r3为h、d、c1-c6烷基或-oh；

15、r4和r5独立地为h、d、卤素、ch2oh、c1-c3烷基或经卤素取代的c1-c3烷基，或r4和r5当合并时可形成c3-c6环烷基或c3-c6杂环基；

16、每个r6为h、卤素、c1-c6烷基、经卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、经一个或多个卤素取代的c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基或杂芳基；

17、r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基和杂芳基；或当合并时r7和r8可形成3-至8-元杂环基或杂芳基环；

18、r9独立地为h、d、cd3、cf3、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6炔基、c3-c8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地经氨基、oh、卤基或烷氧基取代；

19、n为0、1或2；且

20、r为0、1或2；

21、前提是当a为h时，则r1不为c1-c6烷基或c1-c6烷氧基且r1和r2不能合并以形成3-至8-元杂环基。

22、本发明的另一方面涉及治疗与突变型异柠檬酸脱氢酶相关的疾病或病症的方法。该方法涉及向需要与突变型异柠檬酸脱氢酶相关的疾病或病症的治疗的患者施用有效量的式i化合物。

23、本发明的另一方面涉及抑制突变型异柠檬酸脱氢酶的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式i化合物。

24、本发明的另一方面涉及还原2-羟基戊二酸盐的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式i化合物。

25、本发明的另一方面涉及包含式i化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

26、本发明进一步提供治疗细胞增殖性疾病和癌症的方法，包括但不限于神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、副神经节瘤、幕上先天神经外胚层肿瘤、急性髓样白血病(aml)、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周t细胞淋巴瘤、黑色素瘤、肝内胆管癌(ihcc)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)及其它实体肿瘤。

27、本发明还提供有效的mt-idh抑制剂，其对癌症及其它细胞增殖性病症具有极佳类药特性。本发明的抑制剂可靶向突变型idh1或idh2。

28、本发明还提供作为用于包括癌症的各种疾病或病症的治疗剂的有效、经口活性且选择性的idh抑制剂的开发。本发明还提供用于实体和血液癌的治疗，针对所述实体和血液癌，目前尚无可供罹患这些疾患或病症的患者使用的靶向疗法。