本发明属于医药制剂，具体涉及一种替米沙坦微丸及其制备方法。
背景技术：
：：1、替米沙坦片是勃林格殷格翰boehringer ingelheim开发，它是一种血管紧张素受体拮抗剂（arb），1998年美国上市，2001年进口到我国，商品名为美卡素，英文名为telmisartan tablets，用于单药或与其他降压药联合治疗原发性高血压，国内外临床指南推荐为高血压初始联合治疗方案一线用药。2、替米沙坦属于bcsⅱ类药物，溶解度差，在甲醇中难溶，在乙酸乙酯中难溶，在水中几乎不溶，但与钠离子成盐后，改变了其物理性质，可直接配制成溶液，结构式：。替米沙坦是是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(at1型)拮抗剂，与at1受体结合，降压效果作用持久，且不引起咳嗽，目前国内外上市的几乎都是普通制剂，现有的替米沙坦制剂经过胃肠道的ph环境存在复杂的反复溶解和析出的问题，替米沙坦在肠道尤其是小肠嵌段极易析出，导致替米沙坦溶出度低下，普通的替米沙坦制剂口服后替米沙坦被迅速吸收，绝对生物利用度平均值约为50%，空腹或饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似，极大的影响了药物吸收稳定性和生物利用度，并且，现有替米沙坦片的制备方法往往存在流化床塌床、堵枪、含量不均匀、工艺不稳定、不易成型等缺点，甚至压片时可压性较差，出现裂片的现象。技术实现思路1、本发明提供一种替米沙坦微丸及其制备方法，制备的替米沙坦微丸外观圆整光洁美观，大小一致，无粘连，无聚集，与其他品种相比，可大大降低微丸间粘连风险，另外机械化程度高、生产规模大，商业化程度高，一次可制备30万粒批量，产品质量均一，稳定性好。2、本发明制备的替米沙坦微丸，由含药微丸和肠溶层构成，所述含药微丸由微丸丸芯、替米沙坦、粘合剂、ph调节剂、碱性稳定剂构成，所述肠溶层包括成膜材料、增塑剂、表面活性剂、乳化剂、抗结剂及湿润剂。3、进一步的，所述微丸丸芯选甘露醇丸芯，所述粘合剂为聚维酮k30、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的任一种，所述ph调节剂为氢氧化钠或碳酸钠中的任一种，碱化稳定剂选自葡甲胺，所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇类、甘油、丙二醇、苯二甲酸二甲酯或蓖麻油中的任一种，所述表面活性剂为聚山梨酯80或十二烷基硫酸钠中的任一种，所述乳化剂为单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆或脂肪酸甘油酯中的任一种，所述成膜材料为甲基丙烯酸共聚物c型或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的任一种，所述湿润剂为乙醇和纯化水组合或乙醇。4、进一步的，所述含药微丸由下列重量配比的成分组成：5、
含药微丸组成
比例 %
微丸丸芯
50.9~67.9
替米沙坦
21.9~26.5
粘合剂
6.6~7.9
ph调节剂
1.1~2.6
碱化稳定剂
6.6~7.9
纯化水
/
6、更具体的，所述含药微丸由下列重量配比的成分组成：单位剂量：mg7、8、所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：9、
肠溶层微丸
比例 %
含药微丸
65.2~67.1
成膜材料
24.5~26.1
增塑剂
2.6
表面活性剂
1.3
乳化剂
1.3
抗结剂
3.3~3.5
乙醇
/
纯化水
/
10、更具体的，所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：单位剂量：mg11、12、进一步的，所述含药微丸由下列重量配比的成分组成：13、
含药微丸组成
比例 %
微丸丸芯
50.9~67.9
替米沙坦
21.9~26.5
聚维酮k30
6.6~7.9
氢氧化钠
1.1~2.6
葡甲胺
6.6~7.9
纯化水
/
14、更具体的，所述含药微丸由下列重量配比的成分组成：（单位剂量：mg，批量30万）15、16、进一步地，所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：17、
肠溶层微丸
比例 %
含药微丸
65.2~67.1
甲基丙烯酸共聚物c型
24.5~26.1
枸橼酸三乙酯
2.6
聚山梨酯80
1.3
单硬脂酸甘油酯
1.3
滑石粉
3.3~3.5
乙醇
/
纯化水
/
18、更具体的，所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：（单位剂量：mg，批量30万）19、20、所述替米沙坦微丸的制备方法包括以下步骤：21、1）含药微丸：将氢氧化钠加入纯化水中，搅拌溶解，依次加入替米沙坦和葡甲胺，搅拌溶解，加入聚维酮k30，制成上药包衣液，在包衣机中加入微丸丸芯进行包衣，干燥，得到替米沙坦含药微丸；22、2）肠溶包衣：将配方量的甲基丙烯酸共聚物c型加入纯化水和乙醇混合液中搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和滑石粉溶解，制成肠溶包衣液，启动包衣机并喷涂肠溶包衣，制成替米沙坦肠溶微丸；23、3）填充：将肠溶微丸采用合适的填充模具填充。24、进一步的，包衣机的参数设置如下：进风温度50℃±10℃、排风温度55±5℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃、喷雾溶液流量0.8-13g/min。25、一种药物制剂，包括权利要求1-4中任一所述的替米沙坦微丸或者权利要求5-6中任一所述的制备方法制得的替米沙坦微丸，所述药物制剂的剂型为胶囊剂。26、本发明在上药中添加碱化稳定剂，起到稳定酸不稳定成分的作用，即采用葡甲胺对替米沙坦进行碱化，同时将替米沙坦与氢氧化钠反应，生成替米沙坦钠，使替米沙坦微丸在抵抗酸性介质中的溶解能力变强，可显著增加替米沙坦的溶解性，降低吸湿性，制得的微丸溶出度高，稳定性好；将常用的快速崩解的口服制剂制成肠溶微丸，可避免制剂在胃酸中崩解、替米沙坦析出的情况，显著提高替米沙坦的生物利用度，应用前景好，本技术的发明人在肠溶层中加入增塑剂枸橼酸三乙酯，可提高包衣膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在微丸表面铺展和相互结合，有利于完整包衣膜的形成，缩短热处理时间，增强微丸膜的韧性和耐酸性，显著降低塌床及微丸粘连的风险，极大提高工艺的稳定性及产品的收率，与常规的制剂生产工艺相比，可明显缩短工艺周期，同时制备出的产品有关物质良好，外观圆整光洁美观，含量均匀，聚山梨酯80可以提高药物的吸收，增强生理活性，提高溶出度，本技术制备得到的是替米沙坦肠溶微丸，肠溶制剂优势在于避免药物在胃中的释放，降低了胃刺激性，在肠道释出，有利于药物的吸收，从而减轻副作用，本发明制备方法简单，制备的替米沙坦肠溶微丸外观圆整光洁美观，大小一致，几乎无粘连，无聚集，与其他品种相比，可大大降低微丸间粘连风险，另外机械化程度高、生产规模大，商业化程度高，一次可制备30万粒批量，产品质量均一，稳定性好。27、本发明制备的替米沙坦片微丸，与原研制剂相比，稳定性良好。当前第1页12当前第1页12