一种琥珀酸索利那新片剂组合物及制备方法与流程

本发明涉及一种琥珀酸索利那新片剂组合物及制备方法，属于药物制剂。

背景技术：

1、琥珀酸索利那新片由日本安斯泰来制药有限公司开发的用于治疗膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状。该品种于2004年11月19日获得美国fda批准上市；于2006年6在日本批准上市；于2009年9月30日获得我国cfda批准上市。

2、索利那新为竞争性的毒蕈碱型胆碱受体拮抗剂。对膀胱的选择性高于唾液腺。毒蕈碱m3受体在一些主要有胆碱能介导的功能中起着重要作用，包括收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。琥珀酸索利那新通过阻滞膀胱平滑肌的毒蕈碱m3受体来抑制逼尿肌的过度活动，从而缓解膀胱过度活动伴随的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状。

3、琥珀酸索利那新晶体在含水量较高时会大量转化为无定型态，琥珀酸索利那新无定形态极易降解，产生大量降解杂质，影响其用药安全性，原研专利cn101601673a选择湿法制粒的工艺，这使索利那新不得不与水接触，因而导致降解杂质的生成量较高。

4、采用粉末直压的工艺可以避免琥珀酸索利那新与水的接触，但琥珀酸索利那新原料经粉碎后粒径变细，表面积增大，表面能升高，在静电作用、范德华力和分子表面氢键的共同作用下，琥珀酸索利纳新原料易产生聚集，采用粉末直压工艺容易导致含量均匀度较差，且物料容易粘附在设备内壁或者压片时引起粘冲。

5、专利wo 2010097243 a2解决了粉末直压工艺含量均匀度差的问题，但其制剂溶出度较差。专利ep2500013a中的处方工艺制备的片剂同样如此。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种粉末直压的琥珀酸索利那新片的制备方法。

2、本发明人偶然发现，5μm以下粒径的六偏磷酸钠与琥珀酸索利那新原料药混合后，可以改善琥珀酸索利那新原料药的团聚和结块难题。推测其原理，可能是六偏磷酸钠能提高粒子表面电位的绝对值，从而产生强的双电层斥力作用，同时，吸附层还可以产生很强的空间排斥作用，有效防止粒子团聚，并且六偏磷酸钠易溶于水，对溶出度等没有影响。

3、此外，在后续的实验中意外发现，添加六偏磷酸钠的制剂相较于未添加的来说，杂质i的生成量和生成速率更低：

4、

5、式1 索利那新结构式（左）和索利那新杂质i结构式（右）

6、

7、式2 六偏磷酸钠结构式

8、推测是由于六偏磷酸钠的氧带负电，在索利那新与六偏磷酸钠预混后，易与索利那新的桥头n相结合，阻止了桥头n的氧化。

9、本发明的技术方案是：

10、一种琥珀酸索利那新片组合物，每片含有琥珀酸索利那新5mg、六偏磷酸钠0.25-0.75mg、山梨醇72-108mg、微晶纤维素36-72mg、硬脂酸镁0.75-2.25mg，其中六偏磷酸钠的粒径d90＜5μm。

11、优选地，一种琥珀酸索利那新片组合物，每片含有琥珀酸索利那新5mg、六偏磷酸钠0.5mg、山梨醇96mg、微晶纤维素48mg、硬脂酸镁1.5mg，其中六偏磷酸钠的粒径d90＜5μm。

12、本发明所述的琥珀酸索利那新组合物的制备方法，包括以下步骤：

13、（1）将3mm、5mm、10mm三种95氧化锆珠按一定比例放入球磨罐，使95氧化锆珠占球磨罐约三分之一即可，再将六偏磷酸钠投入球磨罐中，以低速试运行十余秒无异常后，提高行星球磨机自转转速至500rpm，每分钟取一次样，使用激光粒度仪马尔文2000，干法检测粒径，若d90≥5μm，则继续粉碎，直至其d90＜5μm，备用；

14、（2）使用声学共振混合仪将琥珀酸索利那新、粉碎后的六偏磷酸钠混合3min；

15、（3）将（2）所得物料以及山梨醇、微晶纤维素加入双运动混料机，设置罐体转速15rpm、混料桨转速35rpm，混合5min；

16、（4）在双运动混料机中加入硬脂酸镁混合，以罐体转速15rpm、混料桨转速35rpm，混合3min，得总混物备用；

17、（5）将（4）所得总混物使用φ7.6mm冲模压片，硬度不小于45n。

18、与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

19、本发明的琥珀酸索利那新片剂中，超细粉的六偏磷酸钠与琥珀酸索利那新原料药混合，使六偏磷酸钠包裹琥珀酸索利那新，有效提高了其流动性，同时避免了原料易粘壁和易团聚的问题，有效改善了琥珀酸索利那新总混物料的混合均匀度，从而提高了琥珀酸索利那新片剂的含量均匀度。另外，六偏磷酸钠易溶于水，对片剂的溶出没有影响且能减少降解杂质的生成，提高了用药安全性。

技术特征：

1.一种适合粉末直压的琥珀酸索利那新药物组合物，其特征在于，每片含有琥珀酸索利那新、六偏磷酸钠、山梨醇、微晶纤维素、硬脂酸镁，其中六偏磷酸钠的粒径d90＜5μm。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每片含有琥珀酸索利那新5mg、六偏磷酸钠0.25-0.75mg、山梨醇72-108mg、微晶纤维素36-72mg、硬脂酸镁0.75-2.25mg。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每片含有琥珀酸索利那新5mg、六偏磷酸钠0.5mg、山梨醇96mg、微晶纤维素48mg、硬脂酸镁1.5mg。

4.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

技术总结
一种琥珀酸索利那新的药物组合物，包含琥珀酸索利那新5mg、六偏磷酸钠0.25‑0.75mg、山梨醇72‑108mg、微晶纤维素36‑72mg、硬脂酸镁0.75‑2.25mg。上述的琥珀酸索利那新药物组合物稳定性高，减少了杂质I的生成，并且其总混物料流动性好，有效提高了含量均匀度。

技术研发人员：杨德斌,李世钊,王江涛,孔淑君
受保护的技术使用者：迪沙药业集团有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15