奥沙西泮片组合物及其制备和稳定化方法与流程

本发明属于医药，涉及一种用于短期缓解焦虑、紧张、激动，也可用于催眠、焦虑伴有精神抑郁的辅助用药，并能缓解急性酒精戒断症状的中枢神经系统用药奥沙西泮片组合物，它的制备方法以及其稳定化方法。

背景技术：

1、奥沙西泮(oxazepam)，化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，(±)-7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one，分子式c15h11cln2o2，分子量286.71，其化学结构式为：

2、

3、奥沙西泮原料药为白色或类白色结品性粉末；几乎无臭。奥沙西泮原料药在乙醇、三氯甲烷或丙酮中微溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。奥沙西泮原料药的熔点为198-202°c，熔融时同时分解。

4、奥沙西泮为苯二氮卓类催眠药和镇静药，该药具有抗惊厥、抗癫痫、抗焦虑、镇静催眠、中枢性骨骼肌松弛和暂时性记忆缺失(或称遗忘)作用，本药作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体(bzr)，加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gaba)与gaba受体的结合，增强gaba系统的活性。bzr分为i型和ii型，据认为i型受体兴奋可以解释bz类药物的抗焦虑作用，而ii型受体与该类药物的镇静和骨骼肌松弛等作用有关。随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠其至昏迷，长期应用可产生依赖性。临床上，奥沙西泮主要用于短期缓解焦虑、紧张、激动，也可用于催眠，焦虑伴有精神抑郁的辅助用药，并能缓解急性酒精戒断症状；奥沙西泮的肌松作用较其他苯二氮卓药物为强。一般地，临床使用时，成人常用量：抗焦虑，一次15-30mg，一日3-4次，镇静催眠、急性酒精戒断症状，一次15-30mg，一日3-4次。一般性失眠，15mg，睡前服用。

5、中国药典2020年版二部收载了奥沙西泮的原料药和片剂，片剂每片15mg。原料药和片剂中均进行有关物质检查，并且特别规定了杂质i(本文亦可参照ep10.0和usp40称为杂质b或称为奥沙西泮有关物质b)和杂质ii(本文亦可参照ep10.0和usp40称为杂质c或称为奥沙西泮有关物质c)的限度，其化学结构分别如下：

6、

7、此外，由于奥沙西泮的溶解度差，各种版本药典中收载的奥沙西泮片剂均要求检查溶出度。例如，2020年版中国药典规定奥沙西泮片在0.1mol/l盐酸溶液1000ml中用浆法50rpm经60min溶出量要求大于标示量的70%。美国药典usp40规定奥沙西泮片在0.1mol/l盐酸溶液1000ml中用浆法50rpm经60min溶出量要求大于标示量的80%。

8、另外，已知奥沙西泮的典型降解产物为杂质ii即usp40之杂质c：6-氯-4-苯基喹唑啉-2-甲醛，因此在制备奥沙西泮片剂时对该杂质c进行监测是有价值的。

9、鉴于奥沙西泮是临床常用的抗精神病药，制备一种具有优良性能的奥沙西泮片剂例如具有优良稳定性的片剂，是本领域技术人员迫切期待的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种具有优良性能的奥沙西泮片剂药物组合物，例如具有优良稳定性的奥沙西泮片剂药物组合物，本发明的另一目的是提供制备该片剂药物组合物的方法，本发明的再一目的在于提供本发明所制得的奥沙西泮片剂药物组合物在制备用于治疗或预防精神疾病的药物中的用途。已经出人预料的发现，通过使用本发明方法来制备奥沙西泮片剂药物组合物，呈现出一种或者多种如本文上下文所述优良效果。

2、为此，本发明第一方面提供了一种呈片剂形式的药物组合物，其中包含：奥沙西泮、十二烷基硫酸钠、枸橼酸、淀粉、聚维酮k30、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、聚乙二醇6000。

3、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、0.9~1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8~2.2重量份枸橼酸、4~6重量份淀粉、3.6~4.4重量份聚维酮k30、24~36重量份微晶纤维素、16~24重量份乳糖、20~30重量份磷酸氢钙、6.3~7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。

4、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、0.9~1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8~2.2重量份枸橼酸、4.5~5.5重量份淀粉、3.6~4.4重量份聚维酮k30、27~33重量份微晶纤维素、18~22重量份乳糖、22.5~27.5重量份磷酸氢钙、6.3~7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。

5、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、1重量份十二烷基硫酸钠、2重量份枸橼酸、5重量份淀粉、4重量份聚维酮k30、30重量份微晶纤维素、20重量份乳糖、25重量份磷酸氢钙、7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例1所述制备得到的片剂。

6、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、0.9重量份十二烷基硫酸钠、2.2重量份枸橼酸、4.5重量份淀粉、3.6重量份聚维酮k30、33重量份微晶纤维素、18重量份乳糖、27.5重量份磷酸氢钙、6.3重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例2所述制备得到的片剂。

7、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8重量份枸橼酸、5.5重量份淀粉、4.4重量份聚维酮k30、27重量份微晶纤维素、22重量份乳糖、22.5重量份磷酸氢钙、7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例3所述制备得到的片剂。

8、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8重量份枸橼酸、6重量份淀粉、4.4重量份聚维酮k30、24重量份微晶纤维素、24重量份乳糖、20重量份磷酸氢钙、6.3重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例4所述制备得到的片剂。

9、根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：15重量份奥沙西泮、0.9重量份十二烷基硫酸钠、2.2重量份枸橼酸、4重量份淀粉、3.6重量份聚维酮k30、36重量份微晶纤维素、16重量份乳糖、30重量份磷酸氢钙、7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例5所述制备得到的片剂。

10、根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述片剂每片中包含奥沙西泮5~50mg，例如每片中包含奥沙西泮10~30mg，例如每片中包含奥沙西泮10mg、15mg或30mg。

11、根据本发明第一方面的药物组合物，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：

12、(1)粘合剂配制：将1/4量聚维酮k30与十二烷基硫酸钠、枸橼酸加适量水溶解制成固形物浓度10~14%例如11~13%例如12%的溶液，作为粘合剂a；将余量聚维酮k30加适量水溶解制成固形物浓度3%的溶液，作为粘合剂b；备用；

13、(2)制粒：将奥沙西泮和淀粉混合均匀，置沸腾干燥制粒机中，调节风机频率使物料处于流化状态，开启加热使物料温度达到并维持于38~42℃例如39~41℃，以0.15~0.4mpa例如0.15~0.25mpa 例如0.2~0.3mpa例如0.3~0.4mpa的雾化压力将粘合剂a喷雾至流化药粉中，维持前述湿度继续流化至干燥(水分小于5%)，得颗粒a；接着将微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙加至腾干燥制粒机中与颗粒a流化混合，在前述温度和雾化压力下将粘合剂b喷雾至流化药粉中，维持前述温度继续流化，使物料干燥至颗粒水分小于2.0%后，使物料通过φ1.0mm不锈钢筛网进行整粒，得颗粒b；

14、(3)混合：使整粒后的颗粒b与羧甲淀粉钠和聚乙二醇6000混合均匀，得到终混颗粒；

15、(4)压片：测定终混颗粒中的药物含量并计算片重，在压片机上压制成片，即得。

16、根据本发明第一方面的药物组合物，其中步骤(4)按照如下方式制备：测定终混颗粒中的药物含量并计算片重，用φ6.5mm平斜冲模以6.5±0.5kg的硬度压片，得到奥沙西泮片，每片含奥沙西泮15mg，将片剂用聚氯乙烯固体药用硬片/药用铝箔泡罩包装。

17、进一步的，本发明第二方面提供了制备呈片剂形式的药物组合物的方法，该药物组合物中包含：奥沙西泮、十二烷基硫酸钠、枸橼酸、淀粉、聚维酮k30、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、聚乙二醇6000；该方法包括如下步骤：

18、(1)粘合剂配制：将1/4量聚维酮k30与十二烷基硫酸钠、枸橼酸加适量水溶解制成固形物浓度10~14%例如11~13%例如12%的溶液，作为粘合剂a；将余量聚维酮k30加适量水溶解制成固形物浓度3%的溶液，作为粘合剂b；备用；

19、(2)制粒：将奥沙西泮和淀粉混合均匀，置沸腾干燥制粒机中，调节风机频率使物料处于流化状态，开启加热使物料温度达到并维持于38~42℃例如39~41℃，以0.15~0.4mpa例如0.15~0.25mpa 例如0.2~0.3mpa例如0.3~0.4mpa的雾化压力将粘合剂a喷雾至流化药粉中，维持前述湿度继续流化至干燥(水分小于5%)，得颗粒a；接着将微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙加至腾干燥制粒机中与颗粒a流化混合，在前述温度和雾化压力下将粘合剂b喷雾至流化药粉中，维持前述温度继续流化，使物料干燥至颗粒水分小于2.0%后，使物料通过φ1.0mm不锈钢筛网进行整粒，得颗粒b；

20、(3)混合：使整粒后的颗粒b与羧甲淀粉钠和聚乙二醇6000混合均匀，得到终混颗粒；

21、(4)压片：测定终混颗粒中的药物含量并计算片重，在压片机上压制成片，即得。

22、根据本发明第二方面的方法，其中步骤(4)按照如下方式进行：测定终混颗粒中的药物含量并计算片重，用φ6.5mm平斜冲模以6.5±0.5kg的硬度压片，得到奥沙西泮片，每片含奥沙西泮15mg，将片剂用聚氯乙烯固体药用硬片/药用铝箔泡罩包装。

23、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、0.9~1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8~2.2重量份枸橼酸、4~6重量份淀粉、3.6~4.4重量份聚维酮k30、24~36重量份微晶纤维素、16~24重量份乳糖、20~30重量份磷酸氢钙、6.3~7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。

24、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、0.9~1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8~2.2重量份枸橼酸、4.5~5.5重量份淀粉、3.6~4.4重量份聚维酮k30、27~33重量份微晶纤维素、18~22重量份乳糖、22.5~27.5重量份磷酸氢钙、6.3~7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。

25、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、1重量份十二烷基硫酸钠、2重量份枸橼酸、5重量份淀粉、4重量份聚维酮k30、30重量份微晶纤维素、20重量份乳糖、25重量份磷酸氢钙、7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例1所述制备得到的片剂。

26、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、0.9重量份十二烷基硫酸钠、2.2重量份枸橼酸、4.5重量份淀粉、3.6重量份聚维酮k30、33重量份微晶纤维素、18重量份乳糖、27.5重量份磷酸氢钙、6.3重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例2所述制备得到的片剂。

27、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8重量份枸橼酸、5.5重量份淀粉、4.4重量份聚维酮k30、27重量份微晶纤维素、22重量份乳糖、22.5重量份磷酸氢钙、7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例3所述制备得到的片剂。

28、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、1.1重量份十二烷基硫酸钠、1.8重量份枸橼酸、6重量份淀粉、4.4重量份聚维酮k30、24重量份微晶纤维素、24重量份乳糖、20重量份磷酸氢钙、6.3重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例4所述制备得到的片剂。

29、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中包含：15重量份奥沙西泮、0.9重量份十二烷基硫酸钠、2.2重量份枸橼酸、4重量份淀粉、3.6重量份聚维酮k30、36重量份微晶纤维素、16重量份乳糖、30重量份磷酸氢钙、7.7重量份羧甲淀粉钠、1重量份聚乙二醇6000。例如其是按照实施例5所述制备得到的片剂。

30、根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物每片中包含奥沙西泮5~50mg，例如每片中包含奥沙西泮10~30mg，例如每片中包含奥沙西泮10mg、15mg或30mg。

31、本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述药物组合物在制备用于抗焦虑、抗惊厥、镇静、催眠、缓解酒精戒断症状的药物中的用途。

32、在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

33、本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

34、本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

35、众所周知，奥沙西泮又名去甲基羟安定，是一种短效苯二氮卓类药物。奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物如地西泮、替马西泮、普拉西泮的代谢产物，具有抗焦虑、抗惊厥、镇静、催眠、缓解酒精戒断症状的作用。自六十年代在欧美上市以来，是目前被普遍使用的苯二氮卓类药物之一，在我国是八十年代开始广泛使用。临床上主要用于焦虑症、失眠症、酒精戒断的治疗。

36、奥沙西泮口服吸收较慢，最大吸收峰值的时间为1~4h，半衰期为5~15h，体表分布为0.6~2.0l/kg。奥沙西泮进入体内后主要与血浆蛋白结合，其亲和常数为3.5×105/m，游离型奥沙西泮占2~4%。奥沙西泮不经过细胞色素酶p450代谢，而是在肝脏直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出，血浆清除率为0.9~2.0ml/min/kg。奥沙西泮在人体内的药代动力学受年龄及肝功能的影响较小，存在性别差异。s-葡萄糖苷酸奥沙西泮是奥沙西泮的主要代谢产物，其代谢酶为udp-葡萄糖醛基转移酶2b15，ugt2b15基因多态性影响奥沙西泮的代谢。court等曾在54名健康受试者肝脏的同一部位取组织进行基因型-表型分析，发现ugt2b15基因序列存在三处变异，为d85y、t352i及k523t，变异频率分别为0.56、0.02及0.40。其中d85y基因的y/y型较d/d型的s-葡萄糖苷酸化水平高，奥沙西泮代谢快，d/y型则居于两者之间；t352i基因的t/i型较t/t型的s-葡萄糖苷酸化水平高；而k523t基因变异对奥沙西泮的s-葡萄糖苷酸化水平的影响无显著差异。

37、奥沙西泮是一种外源性的抑制性神经递质，主要通过与中枢神经系统中苯二氮卓受体结合，促进抑制性神经递质γ-氨基丁酸与γ-氨基丁酸a受体的结合，增加氯通道的开放频率，使突触后膜超极化，从而产生中枢抑制和骨骼肌松弛效应。奥沙西泮主要作用于中脑边缘系统、丘脑与下丘脑，产生抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫、镇静、催眠和暂时性记忆缺失(或称遗忘)效应，奥沙西泮还阻滞脊髓传入通路，松弛骨骼肌。奥沙西泮可以在不同程度上抑制中枢神经系统，从轻度镇静到昏迷。

38、动物试验显示奥沙西泮对啮齿类动物是一种非基因毒性类致癌物，它能促进细胞的有丝分裂，使细胞过度增值而致癌。实验表明，奥沙西泮与雌、雄swiss-webster鼠肝细胞癌、肝细胞腺瘤的发病率的增加有关；与雌、雄b6c3f1肝母细胞癌、肝母细胞腺瘤、肝细胞癌、肝细胞腺瘤的发病率增加有关；奥沙西泮暴露还增加了雌、雄b6c3f1鼠甲状腺滤泡增生及雌性b6c3f1鼠卵泡腺瘤的发病率。目前认为，啮齿类动物肿瘤的发生与奥沙西泮诱导细胞色素p450、cyp2b、cyp4a、谷胱甘肽转移酶、葡萄糖醛基转移酶性及增加肝-体重比有关。

39、奥沙西泮是一种苯二氮类药物，适用各种焦虑障碍，如广泛性焦虑障碍、惊恐发作、社交或单纯性恐惧症、强迫症、以及躯体疾病或围手术期焦虑；睡眠障碍；各种痉挛持续状态，如癫痫持续状态、新生儿高热惊厥、子痫、破伤风；各种麻痹障碍，如脑性麻痹、多发性硬化症、脊髓损伤所致截瘫；各种非随意肌运动障碍，如不宁腿综合症、抗精神病药物所致静坐不能、舞蹈病、肌痉挛；酒精及其它物质滥用的戒断治疗。临床上奥沙西泮主要用于焦虑症、失眠症及酒精戒断的治疗。对于焦虑症的患者而言，因疾病本身具有症状波动性、病程发作性的特点，因此要求抗焦虑的药物具有更大的灵活性，而奥沙西泮因其作用时间短、代谢方式简单、不易蓄积等特点而成为了一种理想的抗焦虑药。临床药物试验显示，奥沙西泮的抗焦虑作用优于丁螺环酮。作为镇静催眠药，奥沙西泮能缩短睡眠潜伏期、减少中途醒来次数、提高睡眠质量，并且醒后无明显不适感，仅少数患者有恶心、头痛感。奥沙西泮治疗失眠的效果总体上与咪达唑仑相当，患者对两种药物的满意度均较高，但由于奥沙西泮吸收时间较长，起效相应较慢，故不适于需立即入睡的睡眠障碍患者。奥沙西泮与酒精有协同作用，且滥用的风险较小，故常用于酒精戒断的治疗，缓解酒精戒断症状，如：震颤谵妄、酒精戒断所致幻觉妄想等。研究证明，对于酒精戒断的患者，症状出现时给药安全有效，且较定期给药更有助于预防药物耐受。

40、由于奥沙西泮的成瘾性较小，其暴露对动物产生条件位置性偏好与条件位置性厌恶的影响较小，合并使用其它物质时，对后者形成cpp或cpa较少产生干扰，故常作为苯二氮类药物的代表。奥沙西泮自上世纪六十年代问世以来，以其优越性受到医生、患者及科研者的青睐，迅速成为欧美使用最广的苯二氮类药物之一。奥沙西泮优势主要体现在代谢过程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；成瘾性较小，对动物较难形成cpp或cpa。临床上最常用于焦虑症、失眠症及酒精戒断的治疗，尤其适用于肝功能轻度损害及年老的患者。