染料木素在制备舍格伦综合征药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及染料木素在制备舍格伦综合征药物中的应用。

背景技术：

1、唾液是口腔环境的重要组成成分，是口腔三对大唾液腺(腮腺、下颌下腺、舌下腺)和众多小唾液腺(唇腺、颊腺、腭腺和舌下腺)所分泌的混合液的总称，是人体重要的外分泌液之一。唾液与口腔的咀嚼、吞咽、味觉等功能密切相关，是首先发挥作用的消化液，并且具有保护牙齿、使黏膜免受免疫细胞的侵害的功能。因此，唾液对整个机体具有重要作用。

2、原发性舍格伦综合征(primarysyndrome，pss)是由激素、免疫系统、炎症介质和多种环境因素相互作用所介导的一种自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺，常始发于唾液腺和(或)泪腺，导致唾液腺和(或)泪腺肿大，唾液和(或)泪液分泌障碍。组织学特征为唾液腺淋巴细胞浸润，间质纤维增生，腺泡萎缩，水通道蛋白5(aqp5)蛋白表达降低，分布异常。临床症状表现为口干和(或)眼干。并伴有各种自身免疫性病症，如血清抗ssa(抗-ro)抗体和抗ssb(抗-la)抗体阳性，严重病例伴发淋巴瘤，致死率高。该病在世界范围内均有发生，多发于40～60岁女性(男女比例1:9～1:20)，而且在全球老龄化趋势下发病率呈明显上升趋势，在我国确切发病率和患病率尚不清楚，但国内文献报道的病例数呈明显上升趋势。

3、目前临床上pss的治疗主要分为轻症的对症治疗，如补充人工唾液和泪液，疗效不佳且具有依赖性，更严重者使用免疫抑制剂，疗效不佳且副作用大，例如长期服用硫酸羟氯喹，会出现出汗、潮红、头痛、恶心等不良反应。因此，寻找安全有效的治疗方案是如今迫在眉睫的难题。

4、染料木素(genistein，gen)是一种主要存在于豆科植物的天然异黄酮，其分子结构与人体内17β-雌二醇相似，并具有弱雌激素效应。染料木素的分子式为c15h10o5，cas号为446-72-0。其药理作用有：具有雌激素及抗雌激素性质，可以抑制酪氨酸蛋白激酶(ptk)和拓扑异构酶ⅱ的活性，而且具有抗癌、抗氧化、诱发细胞程序性死亡及抑制血管生成等作用。

技术实现思路

1、本发明第一方面的目的，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备预防或治疗舍格伦综合征的药物中的应用。

2、本发明第二方面的目的，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备治疗唾液分泌障碍的药物或抑制组织发生肿胀的药物中的应用。

3、本发明第三方面的目的，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备treg/th17平衡调节剂、aqp5增强剂、occludin增强剂、ssa抑制剂和/或ssb抑制剂中的应用。

4、本发明第四方面的目的，在于提供一种产品。

5、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

6、本发明第一个方面，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备预防或治疗舍格伦综合征的药物中的应用。

7、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物通过调节机体treg/th17细胞平衡达到预防或治疗舍格伦综合征的目的。

8、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物通过上调唾液腺组织aqp5和occludin表达达到预防或治疗舍格伦综合征的目的。

9、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物通过抑制ssa和ssb表达达到预防或治疗舍格伦综合征的目的。

10、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物通过改善唾液分泌障碍达到预防或治疗舍格伦综合征的目的。

11、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物的含量为1～500μm；进一步为1～100μm。

12、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物作为药物的唯一有效成分。

13、优选地，药物为霜剂、喷雾剂、滴剂、片剂、糖衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、丹剂、粉剂或注射剂。

14、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

15、优选地，所述药学可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、溶剂、缓释剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂或防腐剂中的至少一种。

16、优选地，所述填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖中的至少一种；所述粘合剂包括但不限于纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述稀释剂包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙和结晶纤维素中的至少一种；所述崩解剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和藻酸中的至少一种；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉、无水硅胶和硬脂酸镁中的至少一种：所述助悬剂包括但不限于微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、羧甲基纤维素钠和固态聚乙二醇中的至少一种：所述润湿剂包括但不限于甘油、吐温-80、氧基氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠和卵磷脂中的至少一种：所述溶剂包括但不限于乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇和植物油中的至少一种，所述植物油包括但不限于大豆油、蓖麻油、花生油、调和油中的至少一种：所述表面活性剂包括但不限于十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦和聚山梨(吐温)中的至少一种：所述矫味剂包括但不限于阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸和糖精钠中的至少一种；所述防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。

17、优选地，辅料包括淀粉、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、硅衍生物、纤维素及其衍生物、明胶、甘油、滑石粉、碳酸钙、碳酸氢钙、蒸馏水、环糊精中的一种或几种的混合物。

18、本发明第二个方面，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备治疗唾液分泌障碍的药物或抑制组织发生肿胀的药物中的应用。

19、优选地，所述组织包括下颌下腺、胸腺和脾脏中至少一种。

20、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物的含量为1～500μm；进一步为1～100μm。

21、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物作为药物的唯一有效成分。

22、优选地，药物为霜剂、喷雾剂、滴剂、片剂、糖衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、丹剂、粉剂或注射剂。

23、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

24、优选地，所述药学可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、溶剂、缓释剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂或防腐剂中的至少一种。

25、优选地，辅料包括淀粉、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、硅衍生物、纤维素及其衍生物、明胶、甘油、滑石粉、碳酸钙、碳酸氢钙、蒸馏水、环糊精中的一种或几种的混合物。

26、本发明第三个方面，在于提供染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在制备treg/th17平衡调节剂、aqp5增强剂、occludin增强剂、ssa抑制剂和/或ssb抑制剂中的应用。

27、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物的含量为1～500μm；更进一步为1～100μm。

28、本发明第四个方面，在于提供一种包括染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物的产品。

29、优选地，所述染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物的含量为1～500μm；更进一步为1～100μm。

30、优选地，所述产品具有(b1)～(b3)中至少一种功能；

31、(b1)上调唾液腺组织aqp5和occludin表达；

32、(b2)调节机体treg/th17细胞平衡；

33、(b3)抑制ssa和ssb表达。

34、优选地，所述产品包括食品和/或药品。

35、本发明的有益效果是：

36、本发明首次提出染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物在预防或治疗舍格伦综合征方面的应用，通过实验证明，染料木素、其药学上可接受的盐或其可药用衍生物对舍格伦综合征口干症具有显著的治疗效果，且对其它脏器没有明显的毒副作用，具有良好的应用前景。另外，该染料木素已有前期研究成果，其药物动力学明确，可实现“老药新用”，从而缩短临床试验时间、降低研究成本，从而为临床舍格伦综合征治疗提供新的突破，为舍格伦综合征的治疗提供候选药物。