基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术

本发明涉及药物增溶，尤其是涉及基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术。

背景技术：

1、吲哚美辛属于生物药剂学分类ⅱ类药物，具有抗炎、解热及镇痛作用，为非甾体抗炎化合物，广泛用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎，但其具有渗透性高、溶解度低、体内生物利用率低的缺陷。

2、水作为最常见的微波吸收材料，可以用于经典的基于水的微波诱导原位无定形系统中。被物理混合物片剂吸收的水分一方面将微波能量转化为热能，另一方面作为增塑剂，提高聚合物载体的柔性(m.doreth等人，2017)，以促进微波诱导的原位非晶化。然而，研究表明，在基于水分的系统中，储存过程的时间周期往往太长，药片通常需要1周以上才能达到平衡的水分吸收(m.doreth等人2017；m.doreth等人2018；edinger等人2018；n.j.hempel等人2020c)，无法满足临床用药的时效性，在此期间还可能发生潜在的药物水解。此外，药片内吸收的水分主要集中在药片的表面和外层，且分布不均匀，这可能导致微波加热期间的不均匀加热。

3、研究表明，使用无机盐水合物可替代药片自然吸收水分的过程，从而使药片能够满足临床用药的时效性。holm等人发现nah2po4水合物通过微波脱水，然后释放的水作为介电材料，诱导塞来昔布(celecoxib)在pvp k12基质中完全非晶化。另外，一些碱性(或酸性)盐也可能在无定形固体分散体(asd)形成过程中与酸性(或碱性)药物相互作用，有利于稳定无定形药物以防结晶。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，以解决现有微波诱导原位无定形技术中达到水分平衡所需周期长，无法满足临床用药时效性，微波加热不均匀，无定形药物不稳定，易水解和结晶的技术问题。

2、为实现上述目的，本发明提供基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，步骤如下：

3、s1、准确称取一定量的吲哚美辛、碳酸氢铵、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物和硬脂酸镁，然后将吲哚美辛、碳酸氢铵分别球磨至粒径不大于63μm的颗粒后，将球磨后的吲哚美辛置于烘箱中老化12h；

4、s2、将浓度为50％的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物稀释至浓度为5％后进行喷雾干燥；

5、s3、将硬脂酸镁与老化处理后的吲哚美辛、球磨后的碳酸氢铵和喷雾干燥的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物混合均匀后，用压片机制成片剂；

6、s4、将含有步骤s3所制备片剂的hpmc胶囊放置在聚丙烯表面皿上，用双层自封袋正反交替严格密封后，置于微波腔室中，以一定功率持续微波一定时间后，冷却至室温即可。

7、优选的，所述步骤s1中的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物为pvp/va i-535，球磨在冷室中进行，冷室温度设置为5℃，烘箱温度设定为35-40℃。

8、优选的，所述步骤s1中吲哚美辛：碳酸氢铵：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物：硬脂酸镁的质量比为20:20:59.5:0.5；所述步骤s2中乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物用蒸馏水稀释。

9、优选的，所述步骤s2中进行喷雾干燥时，喷雾干燥系统中需配备一个惰性气体循环系统和除湿器，喷雾干燥时样品进样率、雾化空气流速和干燥气体流速分别设定为3ml·min-1、667l·h-1和40m3·h-1，样品进口温度设定为120℃，出口温度设定为60℃。

10、优选的，所述步骤s3中的片剂可以是常规服用的100mg的片剂，还可以制成微片或胶囊；所述步骤s4中放置制备片剂的hpmc胶囊在微波处理前后加盖，并在盖子上穿一个小孔，便于微波处理时透气。

11、优选的，所述步骤s4中微波开始前，在微波腔室中放置一个含有500ml蒸馏水及适量沸石的玻璃烧杯；一定功率指1000w的功率，微波一定时间指微波15-20min。

12、优选的，所述步骤s4中的聚丙烯表面皿可以替换成其他非微波吸收材料。

13、一种如上所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术在药物制备中的应用。

14、本发明的核心辅料乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯i-535在常温常压下稳定，具有中等亲水性，目前已应用于各种食品、药品和洗护产品中，安全无毒，是难溶的吲哚美辛药物理想的载体辅料。

15、本发明提供的另一个重要辅料是碳酸氢铵晶体，它具有良好的体内生物相容性，属于典型的食品添加剂，常温常压下稳定，遇热不稳定，固体在58℃、水溶液在70℃即可分解。

16、本发明提供的组方，在未经微波时片剂含有碳酸氢铵，在溶出介质中形成碱性微环境，可以提高弱酸性吲哚美辛的溶解度；在微波后吲哚美辛发生原位无定形化，且形成多孔结构，从而使吲哚美辛的溶解度进一步大幅提高，从而实现两重增溶的效果。

17、因此，本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其具体技术效果如下：

18、(1)本发明提供的辅料组分安全无毒，常温常压下稳定，具有良好的体内生物相容性，可以作为难溶药品—吲哚美辛的辅料，将辅料与吲哚美辛原料物理混合即可明显提高吲哚美辛的溶出率；

19、(2)本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术可以显著提高吲哚美辛的体外累积溶出率、大幅降低溶出达到平台期所用的时间，应用本发明提供的增溶技术吲哚美辛12h后累积溶出率较原料药提高了2.99倍，较本发明提供的组方物理混合物提高了1.17倍，溶出达到平台期的时间也由原料药的12h以上缩短到1h；

20、(3)本发明提供的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，步骤简单易操作，无需高温高压，无次生产物生成，制备过程安全无污染。

21、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

技术特征：

1.基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s1中的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物为pvp/vai-535，球磨在冷室中进行，冷室温度设置为5℃，烘箱温度设定为35-40℃。

3.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s1中吲哚美辛：碳酸氢铵：乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物：硬脂酸镁的质量比为20:20:59.5:0.5；所述步骤s2中乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物用蒸馏水稀释。

4.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s2中进行喷雾干燥时，喷雾干燥系统中需配备一个惰性气体循环系统和除湿器，喷雾干燥时样品进样率、雾化空气流速和干燥气体流速分别设定为3ml·min-1、667l·h-1和40m3·h-1，样品进口温度设定为120℃，出口温度设定为60℃。

5.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s3中的片剂可以是常规服用的100mg的片剂，还可以制成微片或胶囊；所述步骤s4中放置制备片剂的hpmc胶囊在微波处理前后加盖，并在盖子上穿一个小孔，便于微波处理时透气。

6.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s4中微波开始前，在微波腔室中放置一个含有500ml蒸馏水及适量沸石的玻璃烧杯；一定功率指1000w的功率，微波一定时间指微波15-20min。

7.根据权利要求1所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，其特征在于：所述步骤s4中的聚丙烯表面皿可以替换成其他非微波吸收材料。

8.一种如权利要求1-7任一项所述的基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术在药物制备中的应用。

技术总结
本发明公开了基于碳酸氢铵的微波诱导吲哚美辛原位无定形化增溶技术，属于药物增溶技术领域，方法为：将吲哚美辛原料药、碳酸氢铵、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物和硬脂酸镁按比例混合并压片，将片剂置于HPMC胶囊中后置于聚丙烯表面皿上，严格密封并微波，冷却至室温即可。本发明提供的辅料组分安全无毒，常温常压下稳定，体内生物相容性好，将辅料与吲哚美辛原料物理混合即可明显提高吲哚美辛的溶出率；提供的原位无定形化增溶技术可以显著提高吲哚美辛的体外累积溶出率、大幅降低溶出达到平台期所用的时间；操作过程简单，无需高温高压，无次生产物生成，制备过程安全无污染，在无定形制剂产业化和临床个体化用药方面具有潜在应用价值。

技术研发人员：强薇,陈晓东
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15