EH菌在制备用于预防、改善或治疗代谢性疾病的药物中的应用的制作方法

本发明涉及微生物药物领域，具体涉及 enterococcus hirae在制备用于预防、改善或治疗代谢性疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、国际权威的医学期刊《柳叶刀》2020年发布了一项关于全球疾病负担的研究报告，这项报告涉及了全球1100所大学、研究中心以及政府机构中的5647名合作者联合完成，共对全球204个国家和地区的87个中风险因素做了评估，旨在探讨全球疾病风险的流行趋势，为未来指导制定公共卫生政策提供依据。研究表明，现阶段对于健康产生的影响最大的风险来源于代谢疾病的发病率上升，整体来看，高血脂、高血压、高血糖和高胆固醇症在2019年导致全球总健康损失了20%，比20年前提升了近一倍，同时，也是全球大量人口死亡的主要原因——在2019年，这一具体数字为：高血压造成了1100万人死亡，高血糖造成6500万人死亡，而高胆固醇则造成了4400人死亡。

2、益生菌被定义为足量摄入时能够对宿主健康产生有益作用的一类活性微生物。近年来，益生菌的益生作用及良好的安全性引起了学者们的广泛关注。研究表明，益生菌在辅助治疗糖尿病、胃肠道疾病以及神经系统性疾病中均有较好的疗效。目前，大多数研究认为益生菌是通过神经、体液以及免疫等通路发挥益生作用，但是由于疾病的复杂性、益生菌菌株的特异性以及多重作用途径等，使得益生菌在疾病辅助治疗中的作用机制尚未有明确定论。但不可否认的是，益生菌可通过调节肠道菌群及其代谢发挥益生作用。

3、 enterococcus hirae是由farrow和collins于1985年将一些非典型屎肠球菌菌株（atypical enterococcus faeciumstrain）和一些未分类的d群链球菌（unclassifiedgroup d streptococci）重新分类命名而来（john a. e. farrow1, matthew d.collins. enterococcus hirae, a new species that includes amino acid assaystrain ncdo 1258 and strains causing growth depression in young chickens.international journal of systematic and evolutionary microbiology （1985）, 35（1）, 73–75），为革兰氏阳性菌，微需氧，嗜中温。cn112852902b专利公开了一种具有免疫调节作用的肠球菌胞外多糖，是利用 enterococcus hiraewehi01发酵产生，该肠球菌胞外多糖具备免疫调节作用，可显著提高巨噬细胞增殖率及吞噬能力，并显著促进巨噬细胞分泌no和细胞因子，可作为添加剂应用于食品、医药领域。cn110582291a公开了 enterococcus  hirae等其他菌种可用于与基于抗pd1/pd-l1/pd-l2 ab的疗法组合而治疗癌症。但目前还尚未有关于代谢相关的疾病研究。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决上述现有技术的不足，提供 enterococcus hirae菌株，或所述菌株的培养物或其加工物在制备用于预防、改善或治疗代谢性疾病药物中的应用。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、本发明涉及微生物菌株，或所述微生物菌株的培养物或其加工物在制备用于预防、改善或治疗代谢性疾病的药物中的应用，所述微生物菌株属于 enterococcus hirae种，所述代谢性疾病为糖尿病、肥胖及肥胖相关疾病、代谢综合征。

4、在本说明书中，术语“培养物”指在适合 enterococcus hirae存活和/或生长条件下悬于培养基的 enterococcus hirae群体。如本领域普通技术人员所清楚了解的，在一些方面，本文所用的这些术语涉及包含 enterococcus hirae群体和该群体在其中悬浮的培养基的组合。在另一方面，本文所用的这些术语还涉及指将本发明的 enterococcus hirae的培养完成后的培养上清液和培养成分。在本发明中，所述培养物包括但不限于： enterococcus hirae接种或移植于任意形态（液体或固体）的培养基中所得到的含菌溶液、培养上清或含菌培养基。

5、在本说明书中，术语“加工物”是指只要来自于培养物则不作特别限定，可以通过例如培养物的浓缩、糊化、喷雾干燥、冻结干燥、真空干燥、滚筒干燥、液化、稀释、粉碎等加工而得到。在这些加工中，可以适当使用公知的方法。

6、在本发明中，所述培养物中或所述加工物中，本发明的微生物菌株可以是活菌，也可以是死菌。

7、在本说明书中，术语“菌株”可以是由保藏的菌株直接培养获得，也可以是子代菌株（后代）或从原始菌株培养（亚克隆菌株）的菌株。

8、在本说明书中，术语“糖尿病”包括所有形式的糖尿病，如上所述，其特征为由于胰岛素激素水平不足而导致的代谢紊乱和异常高血糖（高血糖症）。该术语由此包括1型糖尿病（t1d）、2型糖尿病（t2d）、妊娠期糖尿病（gdm）以及葡萄糖耐受不良（igt）。1型糖尿病是由于自身免疫损害或特发性原因引起的，以胰岛功能绝对破坏为特点的糖尿病，多发生在儿童和青少年，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。2型糖尿病是一种以碳水化合物/脂肪代谢异常为特征的多因子综合征，通常包括高血糖、高血压和胆固醇异常。2型糖尿病是胰岛素不能有效发挥作用（与受体结合含量少）所致，因此不仅要检查空腹血糖，而且要观察餐后2小时血糖，特别应做胰岛功能检查。妊娠期间的糖尿病有两种情况，一种为妊娠前已确诊患糖尿病，称“糖尿病合并妊娠”；另一种为妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病，又称为“妊娠期糖尿病（gdm）”，糖尿病孕妇中80％以上为gdm。葡萄糖耐受不良（imparired glucose tolerance，igt）是与胰岛素抗性和心血管疾病风险增加有关的血糖代谢障碍的糖尿病前状态。根据世界卫生组织和美国糖尿病协会的标准，葡萄糖耐受不良被定义为75 g口服葡萄糖耐受试验中两小时的葡萄糖水平为140-199mg/dl（7.8至11.0mmol）。当所述患者在2小时后具有立即升高的葡萄糖水平，但低于2型糖尿病标准时，则被认为处于igt状态。空腹葡萄糖可为正常或轻度升高。igt可以早于2型糖尿病多年。igt还是死亡的危险因素。

9、需要说明的是，上述制药用途针对糖尿病的应用包括不限于1型糖尿病（t1d）、2型糖尿病（t2d）、妊娠期糖尿病（gdm）和萄糖耐受不良（igt）的治疗或预防。

10、在本说明书中，术语“肥胖”与体重指数（bmi）相关联。体重指数（bmi）（用以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方来计算）是最普遍接受的用于超重和/或肥胖的计算方法。bmi超过25认为是超重。将bmi为30或更高定义为肥胖，bmi为35或更高认为是严重的同病性（comorbidity）肥胖，将bmi为40或更高认为是病态肥胖。

11、如上所述，本文所使用的术语“肥胖”包括超重、肥胖、同病性肥胖和病态肥胖。因此，本文所使用的术语“肥胖”可以定义为bmi大于或等于25的受试者。在一些实施方式中，合适地，肥胖受试者的bmi可大于或等于30、合适地为35、合适地为40。

12、虽然本发明的组合物特别适用于同时患有糖尿病和肥胖的患者，但本发明的组合物还适于患有糖尿病但无肥胖的患者，其还适用于具有糖尿病风险因素但尚未处于糖尿病状态的肥胖患者。可以预期，肥胖的人（但非糖尿病）可能限制了其肥胖的代谢后果，即形成糖尿病或至少为胰岛素抗性。

13、另外，用于本发明的 enterococcus hirae物种的微生物菌株可用于治疗哺乳动物的代谢综合征。代谢综合征是增加患心血管疾病和糖尿病的风险的医学病症的总称。代谢综合征还被称为代谢综合征x、综合征x、胰岛素抗性综合征、雷文综合征（reaven'ssyndrome）或chaos综合征（澳大利亚）。

14、对于代谢综合征目前还没有单独被接受的定义。世界卫生组织标准（1999）要求存在糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖耐受不良或胰岛素抗性，以及下列两种：

15、血压：≥140/90mmhg；

16、血脂异常：甘油三酯（tg）：≥1.695mmol/l，高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）≤0.9mmol/l（雄性），≤1.0mmol/l（雌性）；

17、中心性肥胖：腰:臀比＞0.90（雄性），＞0.85（雌性），和/或体重指数＞30kg/m2。

18、微白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20mg/min，或白蛋白:肌酸酐比≥30mg/g。

19、欧洲胰岛素抗性研究小组（1999）要求将胰岛素抗性定义为在非糖尿病个体中空腹胰岛素值为25％以上，以及下列的两种或多种：

20、中心性肥胖：腰围≥94cm（雄性），≥80cm（雌性）；

21、血脂异常：tg≥2.0mmol/l，和/或hdl-c＜1.0mg/dl，或被作为血脂障碍进行治疗；

22、高血压：血压≥140/90mmhg，或进行抗高血压药物治疗；

23、空腹血糖≥6.1mmol/l。

24、美国国家胆固醇教育计划（ncep）成人治疗方案 iii（2001）要求下列至少三种：

25、中心性肥胖：腰围≥102cm或40英寸（雄性），≥88cm或36英寸（雌性）；

26、血脂异常：tg≥1.695mmol/l（150mg/dl）；

27、血脂异常：hdl-c＜40mg/dl（雄性），＜50mg/dl（雌性）；

28、血压：≥130/85mmhg；

29、空腹血糖≥6.1mmol/l（110mg/dl）。

30、优选地，所述肥胖相关疾病包括如下疾病中的至少一种：心血管疾病、高脂血症、胰岛素抵抗综合征和脂肪性肝炎。

31、根据本发明可使用 enterococcus hirae种的微生物菌株治疗的心血管疾病的实例包括动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、脑血管意外（中风）、脑血管疾病、充血性心力衰竭（chf）、冠心病、心肌梗塞（心脏病发作）以及外周血管性疾病。

32、动脉瘤是由血管壁病变或减弱导致的血管局部充血性膨胀（气球样膨凸）。动脉瘤最常见于脑基底部（大脑动脉环）的动脉和主动脉（出心脏的主要动脉，所谓的主动脉瘤）。随着动脉瘤增大，破裂的风险增加，这可导致严重的出血或包括猝死在内的其他并发症。

33、心绞痛（angina pectoris，通常称为angina）是由于心肌缺血（血液缺乏和由此的氧供应缺乏）而导致的，通常是由于冠状动脉（心脏的血管）阻塞或痉挛而导致的严重胸痛。冠心病（心绞痛的主要病因）是由于心脏动脉的动脉粥样硬化而导致的。

34、动脉粥样硬化是由于脂肪物质（例如胆固醇）累积而导致的动脉壁增厚的病症。它是一种影响到动脉血管的综合征，是动脉壁的慢性炎症反应，很大程度上归因于巨噬细胞白细胞累积，且由低密度（特别是小颗粒）脂蛋白（携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白）促进，而不能通过功能性高密度脂蛋白（hdl）从巨噬细胞适当地去除脂肪和胆固醇。动脉粥样硬化通常被称为动脉硬化或“毛状物附着（furring）”，通常因动脉内形成多发性斑块而导致。

35、中风是由于脑供血障碍导致的快速发生的脑功能丧失。这可能是由于血栓形成或栓塞引起的缺血（血液供应缺乏）或由于出血而导致的。因此，受影响的脑区不能发挥作用，从而导致机体一侧的一个或多个肢活动不能，语言理解或描述能力缺乏，或一侧视野不能看见并最终死亡。

36、脑血管疾病是一组与供应脑的血管疾病相关的脑机能障碍。高血压是损害与下层的胶原接触的血管内侧膜内皮的最重要原因，其中血小板在下层胶原累积而启动并不总是完整和完美的修复过程。持续性高血压永久改变血管结构，使其狭窄、僵硬、变形以及不平，使得较易受血压波动影响。睡眠过程中的血压降低可导致窄化血管中的血流显著降低，导致早晨缺血性中风，而血压突然升高则可引起血管破裂，导致日间兴奋过程中颅内出血。主要是老年、糖尿病、抽烟者或具有缺血性心脏病的人群患有脑血管疾病。所有动脉机能障碍相关的疾病都可归类在称为大血管疾病的疾病。这是过分简单的研究，由其使脂肪沉积物或血栓阻塞动脉。脑血管疾病的结果可包括中风，或者甚至有时包括出血性中风。在脑血管意外过程中，缺血或其他血管机能障碍可影响一者。

37、心力衰竭是其中的心排血量不足以用于机体需要的生理状态的通用术语。这可在心输出量低的情况下发生（常称为“充血性心力衰竭”）。心力衰竭的常见病因包括心肌梗塞和其他形式的缺血性心脏病、高血压、瓣膜性心脏病以及心肌病。

38、冠心病（或冠状动脉心脏病）是指冠状动脉循环不能向心肌和周围组织供应恰当的循环。它通常等同于动脉粥样硬化性冠状动脉心脏病，但冠状动脉疾病可归因于其他原因，例如冠状血管痉挛。狭窄可能是由于痉挛引起的。

39、当到达心脏部分的血液供应被阻断而导致某些心脏细胞死亡时，发生心肌梗塞（通常称为心脏病发作）。这最常归因于易损的动脉粥样硬化斑块（动脉壁中脂质（如胆固醇）和白细胞（特别是巨噬细胞）的不稳定积聚）破裂之后冠状动脉阻塞（阻滞）。所导致的缺血（血液供应受限）和氧不足，如果足够长的时间不处理，则可导致心肌损伤和/或坏死（梗塞）。

40、外周血管性疾病（pvd），也称为外周动脉性疾病（pad）或外周动脉闭塞性疾病（paod），包括由手臂和腿中的大动脉闭塞引起的所有疾病。pvd 可归因于动脉粥样硬化，导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成，其导致急性或慢性缺血（血液供应缺乏），通常发生在腿部。

41、在本发明中，所述肥胖相关疾病与所述代谢综合征的症状会有相同或相似之处，但在本发明中均属于代谢相关疾病，不会影响保护范围的确定。

42、在本发明的范围内考虑到本发明的实施方式可以组合，使得本文所述的任何特征的组合也包括在本发明的范围内。特别地，在本发明的范围内考虑到可同时体现所述细菌的任何治疗效果。

43、优选地，所述功能性菌剂或药物用于如下至少一种用途：

44、预防或治疗肥胖引起的糖尿病；

45、预防或治疗ⅱ型糖尿病；

46、减轻哺乳动物的体重；

47、减轻哺乳动物脂肪组织重量；

48、降低哺乳动物的空腹血糖；

49、改善哺乳动物口服葡萄糖耐量受损；

50、改善哺乳动物空腹胰岛素含量异常；

51、降低胰岛素曲线下面积（area under curve-insulin，auci）；

52、降低哺乳动物homa-ir指数；

53、改善哺乳动物血液中如下至少一项指标的水平：总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、游离脂肪酸；

54、改善哺乳动物肝脏中如下至少一项指标的水平：总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、游离脂肪酸；

55、升高胰高血糖素样肽-1含量。

56、在本发明中，所述改善是指降低超过正常范围的水平和/或提高低于正常范围的水平。

57、优选地，所述微生物菌株为能够在生理生化水平和/或分子生物学水平鉴定为 enterococcus hirae的任一菌株。

58、优选地，所述微生物菌株与选自包括 e. hiraeatcc 8043、 e. hiraeatcc 10541、 e. hiraeatcc 9790、 e. hiraeatcc 49479、 e. hiraeatcc 49135、 e. hiraeatcc 49611、 e.  hiraeatcc 49612、 e. hiraeatcc 51686、 e. hiraeatcc 35220、 e. hiraedsm 27815、 e.  hiraedsm 28619、 e. hiraedsm 100949、 e. hiraedsm 109134、 e. hiraecctcc m 20231466和 e. hiraecctcc m 20231998的 e. hirae菌株组中的至少一种具有至少95%、96%、97%、98%、98.65%、99%、99.5%、99.79%、99.9%或100%一致性的16s rrna基因序列、重要功能性基因序列、调控子序列、重要的分子标志物序列、分化性能更高的基因序列或全基因组序列。或者针对上述菌株中的至少一种，针对全基因组序列的任一段特定序列或任意多种特定或不特定序列，利用pcr扩增进而测序，若某微生物菌株的扩增子中至少一个具有至少95%、96%、97%、98%、98.65%、99%、99.5%、99.79%、99.9%或100%一致性，也认为是本发明的所述微生物菌株。

59、在本发明的一些实施方案中，所述微生物菌株选自包括 e. hiraeatcc 8043、 e.  hiraeatcc 10541、 e. hiraeatcc 9790、 e. hiraeatcc 49479、 e. hiraeatcc 49135、 e.  hiraeatcc 49611、 e. hiraeatcc 49612、 e. hiraeatcc 51686、 e. hiraeatcc 35220、 e.  hiraedsm 27815、 e. hiraedsm 28619、 e. hiraedsm 100949、 e. hiraedsm 109134、 e.  hiraecctcc m 20231466和 e. hiraecctcc m 20231998的 e. hirae菌株组中的至少一种。

60、在本发明中，所述 e. hiraecctcc m 20231466菌株在中国典型培养物保藏中心保藏，地址为湖北省武汉市武昌区八一路武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏日期2023年8月14日；所述 e. hiraecctcc m 20231998菌株在中国典型培养物保藏中心保藏，地址为湖北省武汉市武昌区八一路武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏日期2023年10月24日。

61、优选地，所述功能性菌剂或药物还包括药学上可接受的辅料。

62、辅料在制剂中的分类方式有多种，可从来源、作用和用途、给药途径等进行分类。按来源可分为天然产物、半合成产物和全合成产物。按辅料在制剂中的作用和用途分类有65种，分别是ph调节剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、病毒灭活剂、补剂、沉淀剂、成膜材料、调香剂、冻干用赋形剂、二氧化碳吸附剂、发泡剂、芳香剂、防腐剂、赋形剂、干燥剂、固化剂、缓冲剂、缓控释材料、胶黏剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、抗黏着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂、抛射剂、溶剂、柔软剂、乳化剂、软膏基质、软胶囊材料、润滑剂、润湿剂、渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、甜味剂、填充剂、丸芯、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、黏合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助悬剂、着色剂。

63、所述在药学上可接受的辅料包括佐剂、稳定剂或保护剂、抑菌剂、赋形剂、助溶剂、矫味剂、稀释剂、缓冲剂中的至少一种。

64、佐剂：是与一种疫苗抗原结合以增强[如加强、加快、延长和（或）可能的定向]其特异性免疫反应和疫苗临床效果的一种或多种成分混合的物质。

65、稳定剂或保护剂：用于稳定或保护生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物质。

66、抑菌剂：用于抑制微生物生长、防止微生物污染的物质。赋形剂：用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质。助溶剂：用于增加药品溶解性的物质。矫味剂：用于改善口服药品口感的物质。稀释剂、缓冲剂：用于溶解、稀释制品，调整制品酸碱度的溶剂，如注射用水、氯化钠注射液、磷酸盐缓冲生理氯化钠溶液（pbs）等。

67、例示性辅料包括但不限于：丁基化羟基甲苯（bht）、碳酸钙、磷酸钙（一氢）、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、视黄醇棕榈酸酯、虫胶、二氧化硅、羧基甲基纤维素钠、柠檬酸钠、乙醇酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉（玉米）、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c及木糖醇。

68、所述药物可呈注射制剂的形式或口服制剂形式经制备。所述的注射制剂依据物态分类包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂；依据注射部分分类包括皮内注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂、静脉注射剂、脊椎腔注射剂；优选的所述注射制剂的溶剂包括注射用水或生理盐水。

69、用于口服使用的制剂包括含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂（例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠）；制粒剂及崩解剂（例如，包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉的淀粉、交联羧甲纤维素钠、藻酸盐或藻酸）；粘合剂（例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇）；以及润滑剂、助流剂及抗粘剂（例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石）。用于口服使用的制剂也可呈可咀嚼片剂形式，或呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质（例如，花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。粉剂、颗粒剂及丸剂可以使用上文在片剂或胶囊下提到的成分以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。

70、用于口服制剂的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂及缓冲剂。用于口服使用的制剂也可呈可咀嚼片剂形式，或呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质（例如，花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。粉剂、颗粒剂及丸剂可以使用上文在片剂或胶囊下提到的成分以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。

71、在一些实施方案中，施用包括经肌肉内、静脉内（例如，呈无菌溶液形式且在适用于静脉内使用的溶剂系统中）、皮内、动脉内、腹膜内、病变内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、经表面、肿瘤内、经腹膜、皮下、结膜下、囊内、经粘膜、心包内、脐内、眼内、经口（例如，片剂、胶囊、囊片、囊形片或糖浆）、经表面（例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式）、经局部、通过吸入、通过注射或通过输注（例如，以乳膏或脂质组合物形式连续输注、直接地浸泡靶标细胞的局部灌注、置管、灌洗）施用本文所述的药物。

72、优选地，所述功能性菌剂或药物还包括其他与 enterococcus hirae起到协同作用的药物。

73、本发明还保护一种微生物菌株，所述微生物菌株是以保藏号cctcc m 20231466保藏的 enterococcus hiraeibiome011菌株，所述 enterococcus hiraeibiome011菌株在中国典型培养物保藏中心保藏，地址为湖北省武汉市武昌区八一路武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏日期2023年8月14日；或者所述微生物菌株是以保藏号cctcc m 20231998保藏的 enterococcus hiraeibiome013菌株，所述 enterococcus hiraeibiome013菌株在中国典型培养物保藏中心保藏，地址为湖北省武汉市武昌区八一路武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏日期2023年10月24日。

74、本发明还保护一种药物，包含上述的菌株，或上述菌株的培养物或其加工物，和药学上可接受的辅料。优选地，所述辅料包括佐剂、稳定剂或保护剂、抑菌剂、赋形剂、助溶剂、矫味剂、稀释剂、缓冲剂中的至少一种。

75、本发明还保护一种药物组合物，包含上述的菌株和联用药物，所述联用药物为其他与 enterococcus hirae起到协同作用的药物。

76、优选地，所述联用药物为其他降糖降脂药物活性成分，如glp-1受体激动剂或glp-1模拟物、gip受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、二甲双胍等，具体选自艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、口服剂型索马鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂等。

77、本发明所述的药物的剂型为颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液或乳剂等。

78、本发明的有效剂量是， enterococcus hirae作为主要药物活性成分制成活菌制剂包含的总活菌数为106-1014cfu。

79、用药周期以能够实现效果为准，包括但不限于每日1-3次，每周3-7天服用等，还和具体制剂的作用浓度有关。

80、本发明还保护一种发酵剂/功能性菌剂/营养组合物，包含上述微生物菌株，或上述微生物菌株的培养物或其加工物。

81、发酵剂或功能性菌剂，包括上述微生物菌株制备得到的菌液、或进一步处理得到的粉剂、或颗粒剂；所述发酵剂中还可以进一步含有一种以上互不拮抗的微生物菌剂，选自克里斯滕森菌、副拟杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、多形拟杆菌中的一种以上制备得到复合菌剂。

82、有效菌剂浓度、活菌数为106-1014cfu。

83、发酵剂或功能性菌剂亦可用作功能性食品、营养品。

84、营养组合物，包括上述微生物菌株，或微生物菌株的培养物或加工物。优选地，所述营养组合物为食品、营养品、补充物、益生菌或共生菌。

85、所述食品，包括上述微生物菌株，或微生物菌株的培养物或加工物以及实现食品功能的辅助物质，呈现的形式包括但不限于“膳食补充剂”“发酵食品”等。

86、所述膳食补充剂包括上述微生物菌株的培养物或加工物，并进一步加入纤维素、维生素、矿物质等营养物质处理得到。

87、所述发酵食品包括乳制品、豆制品或者果蔬制品等。所述的乳制品是牛奶、酸奶油或干酪等。所述的豆制品是豆奶、豆豉或豆酱等。所述的果蔬制品是黄瓜、胡萝卜、甜菜、芹菜或圆白菜制品等。

88、所述益生菌是指活的微生物，当它以合适的量提供时，对于宿主有机体的健康会有益。

89、所述共生菌是指那些含有益生素和益生菌的混合物的食品。它们通常包含利于生长和/或代谢活性的益生组分，以及总的来说与诸如但不限于上述微生物菌株与低聚果糖或低聚半乳糖相组合的益生菌效果。

90、本发明的有益效果

91、相对于现有技术，本发明具有以下技术效果。

92、本发明首次提示 enterococcus hirae能够用于预防、改善或治疗代谢性疾病，丰富了本领域的选择，具有巨大的临床应用价值。

93、本发明的 enterococcus hirae可以显著激活治疗肥胖糖尿病的靶点gpr120和mc4r，降低肥胖小鼠的体重、血糖、脂代谢相关指标（游离脂肪酸、低密度脂蛋白），并能够改善非酒精性脂肪肝（降低肝脏中甘油三酯和/或低密度脂蛋白-胆固醇、提高高密度脂蛋白-胆固醇）的症状。