一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂及其制备方法。

背景技术：

1、中西药复方制剂是处方中既含有中药或天然药物，又含有化学药品的一类制剂。例如：维c银翘片、珍菊降压片、复方牛黄消炎胶囊、龙牡壮骨颗粒、感冒灵颗粒剂等，其中至少含有一味化学药物。但其中化学药物在水中虽然可溶，但溶解速度较慢，相比其中的中药成分，用水冲泡时，其溶出速率低，直接用水进行吞服时，存在药物不能释放完全，药效发挥相对较慢且药效降低的情况。

2、对于颗粒剂而言，制粒技术是颗粒剂制备工艺中的核心技术，湿法制粒是传统的制粒技术，其基本步骤是将干浸膏粉碎后与适宜的辅料(填充剂，矫味剂等)混匀，加润湿剂(常用90％乙醇)制成软材，经挤压或者其他方法得到湿颗粒，再进行干燥、整粒。中药浸膏粘度较大，湿法制粒不易过筛，且制备的颗粒通常需要加入大量辅料才能赋形，而且颗粒的形状通常为不定型，颗粒散、碎，外形差，流动性差，易吸潮，不利于保存分装和保存。因此，按照常规湿法制粒制成的中西药复方制剂往往有残存溶媒、易变色、稳定性差、颗粒不均匀等问题。

3、流化床制粒技术生产的球形化颗粒具有更好的流动性和抗吸湿性，且具有脆碎度小、形状圆整规则、大小均匀、粒度分布窄、易填装、装量差异小、分剂量准确的优点；并且，针对吸湿性较强的中药提取浸膏，还能通过层积技术降低吸湿性，进而提高稳定性，更利于保存。但对于化学药物溶解性不高的中西药复方制剂而言，例如针对现有公开的感冒灵颗粒剂而言，由于其中包含有乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、阿司帕坦等化学药物，即使采用已经公开的流化床制粒技术，例如中国专利申请文献cn107669780a公开的流化床制粒技术，其依然存在化学药物的溶解速度较慢的问题，且其辅料用量也相对较大、制备工艺也相对复杂。

技术实现思路

1、因此，本发明要解决的技术问题在于，克服现有技术中部分中西药复方制剂存在的化学药物溶解性不好的缺陷，从而提供解决上述问题的一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂及其制备方法。

2、一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂的制备方法，包括：

3、含药混悬液制备：将中西药复方速溶颗粒剂中除用作流化床液相层积底料的辅料以外的成分用溶剂配制成混合液；

4、研磨：将混合液进行湿法研磨直至其中的化学药物研磨成非晶态，制备成含药混悬液；

5、流化床液相层积：在用作流化床液相层积底料的辅料上，将含药混悬液进行流化床底料上药处理。

6、所述用作流化床液相层积底料的辅料为水溶性的球形或方形辅料；

7、和/或，底料的粒度≤350um，优选为150-250um；

8、和/或，所述含药混悬液的d90控制在小于10um。

9、底料为蔗糖、甘露醇、水溶性糊精和淀粉中的一种或多种；

10、和/或，所述溶剂为水或质量百分比浓度为0-95％的乙醇溶液；

11、和/或，含药混悬液的固含量为40-45％。

12、所述研磨步骤中，研磨的转速为1500-3000rpm，优选为1800-2500rpm；

13、和/或，研磨时间为15-30min，优选为15-25min；

14、和/或，研磨温度为20-30℃。

15、所述流化床液相层积步骤中，进风温度控制在40-60℃，优选为45-55℃；

16、和/或，进风量为15-25m3/h；

17、和/或，进液速度为3.0-5.0rpm，优选为3.5-4.0rpm；

18、和/或，雾化压力为0.16-0.20mbar。

19、若中西药复方速溶颗粒剂中需要添加挥发油，则在流化床液相层积之后还包括喷液和干燥的步骤；

20、优选的，将挥发油稀释后喷洒在流化床液相层积形成的颗粒表面，然后在50℃以下进行干燥。

21、所述中西药复方速溶颗粒剂为感冒灵颗粒剂。

22、所述感冒灵颗粒剂的辅料包括用作流化床液相层积底料的辅料和其他辅料，所述其他辅料包括赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、乳糖中的至少一种；所述其他辅料优选为赤藓糖醇，所述其他辅料还包括三氯蔗糖。

23、优选的，所述赤藓糖醇和三氯蔗糖的质量比为(25-100)：1，优选为(40-60)：1。

24、所述感冒灵颗粒剂的原料，以重量份数计，包括：底料1100-1250份、感冒灵浸膏500-600份、对乙酰氨基酚150-250份、马来酸氯苯那敏3-8份、咖啡因3-8份、薄荷素油1-3份、赤藓糖醇480-520份、三氯蔗糖5-15份；所述浸膏的固含量为45％-50％。

25、所述对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的质量比为50：1：1；

26、和/或，所述底料1239份、感冒灵浸膏540份、对乙酰氨基酚200份、马来酸氯苯那敏4份、咖啡因4份、薄荷素油2份、赤藓糖醇503份、三氯蔗糖10份。

27、一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂及其制备方法，采用上述的一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂的制备方法制备得到。

28、本发明技术方案，具有如下优点：

29、1.本发明提供的一种化药无定形的中西药复方速溶颗粒剂的制备方法，包括含药混悬液制备：将中西药复方速溶颗粒剂中除用作流化床液相层积底料的辅料以外的成分用溶剂配制成混合液；所述用作流化床液相层积底料的辅料为水溶性球形或方形辅料；研磨：将混合液进行湿法研磨直至其中的化学药物研磨成非晶态，制备成含药混悬液；流化床液相层积：在用作流化床液相层积底料的辅料上，将含药混悬液进行流化床底料上药处理。发明人在研究中发现，中西药复方速溶颗粒剂中的化学药物是以结晶型分布于制剂中，所含化学药物以晶体粒径大于100um的状态存在，药物溶解速度较慢，需要大量的水伴服，服用过程还存在不良口感和明显苦味的问题，影响药物的稳定性与药效的发挥，口感较差，无法获得快速去除感冒症状的作用。本发明的方法中，通过将化学药物和中药浸膏成分进行共同湿法研磨，该湿法研磨可以将化学药物从晶体状态转变为不定型状态；同时，化学药物以研磨操作手段溶解于浸膏液中时，粘稠的浸膏既是活性成份也是载体，在后续采用流化床液相层积的方式进行制粒时，可以有效阻抑化学药物的结晶，保持形成无定形状态，进而能有效提升化学药物的溶解性；将化学药物从晶体状态转变为无定形状态，能显著提高药物的生物利用度和药效。同时，采用流化床进行层积的方式，经制粒后可以得到具有多孔结构的感冒灵颗粒，进而增大了与水的接触面积，多孔结构中毛细管渗透性加快了口腔内液体由颗粒表面向其内部的渗透，被液体润湿后的颗粒在口腔中散开并被溶解，进而实现无需用水即可服用的目的，打破颗粒剂需要用水进行服用的规律，尤其适用于不方便用水的特殊环境及儿童和老人等吞咽困难人群的给药。并且，本发明方法还改善了粉末层积上药重复性差的缺点，提高了产品收率和批次间产品的均一性，进而保证了质量的连续稳定。

30、2.本发明提供的底料为水溶性球形或方形底料，选自蔗糖、甘露醇、水溶性糊精和淀粉等；其中，底料粒径小，表面积大，相同量物料上药后，小粒径丸芯含药层薄(厚度变化小)，丸芯粒径小，更易发生粘丸、聚集、静电等现象。优选地，所述底料的直径为150-250um，该底料可以通过制粒获得或结晶获得；通过底料粒径的优化，有效保证颗粒的稳定、均匀成型。

31、3.本发明提供的底料优选为蔗糖，与赤藓糖醇和三氯蔗糖相互配合，可以有效达到完全掩盖药物的苦味和异味的效果，提升口感，进而有效地改善用药依从性，扩展适用的患者人群，并且在整个过程中保证制剂口感良好，更好地实现无水吞服；同时，辅料赤藓糖醇和三氯蔗糖的使用还改善感冒灵颗粒中药组成成分强吸湿性的缺点，减少药物在生产、贮藏过程中的吸湿性，增加制剂稳定性。具体的，赤藓糖醇口感似蔗糖且温和纯正而无不良后味，是良好的矫味剂，赤藓糖醇与强力甜味剂三氯蔗糖复配使用后会有协同增效作用，在甜度和甜味上增效明显，使口感更佳，而且可以掩盖高倍甜味剂的一些不良气味和不良特性，可以解决感冒灵制剂中药组成及化药成分味道苦涩的问题，方便患者入口吞服，且赤藓糖醇不含有还原性醛基，对热和酸的稳定性高，与原料药的兼容性较好，吸湿性低，在20℃、相对湿度90％的环境下仍不吸潮。同时，赤藓糖醇粉末具有良好的流动性和稳定性，保证了无水吞服颗粒剂良好的流动性。另外，赤藓糖醇溶解时吸收大量热量，具有明显的降温效应，这种效应使制剂在口腔溶解具有清凉的感觉，使整个制剂实现无水吞服的技术特点，提高患者的适应性。

32、4.本发明方法制备时间短，尤其是中药浸膏无需干燥成粉末，同时，最终制粒和干燥在同一步骤中共同完成，有效减少了主要活性组成成分在制备过程中水解破坏的程度，提高了临床用药安全性。

33、5.本发明的流化床液相层积步骤中，其中进风频率和温度决定了起始物料的状态，喷雾速度和压力的最佳选择可以控制颗粒密度和均匀性。本发明所述的感冒灵颗粒的制备方法，对于600单位制剂量的感冒灵颗粒的流化床制粒的工艺参数为：单位质量蔗糖底料层积1.0-1.1g含药混悬液；进风温度控制在40-60℃，优选为45-55℃；进风量为15-25m3/h；进液速度为3.0-5.0rpm，优选为3.5-4.0rpm；雾化压力0.16-0.20mbar。在经过加热的压缩空气输送作用下，分散的含药混悬液滴会附着、凝集在底料上，在热风的作用下，液体粒子的碰撞加剧，进一步促进液滴的附着、凝集，进而使得粒子逐渐成长为所需的造粒颗粒。

34、6.本发明的感冒灵颗粒由于其中添加有薄荷素油，在流化床液相层积步骤之后，还包括喷料和干燥的步骤，其中，干燥温度过低，需要干燥时间长，而且容易导致颗粒水分超标；若干燥温度过高，由于颗粒中含有糖粉，易造成糊化，影响产品质量；因此采用于温度为40-50℃，优选为45-50℃下干燥25-35min；由于喷洒薄荷素油后较易黏连结块，向产品中混合适量的滑石粉可以有效改善产品状态，优选的，可以在感冒灵颗粒中添加其重量1％的滑石粉。