一种含蛋白降解剂或抑制剂的组合物及其用途的制作方法

本发明属于医药领域，涉及一种含蛋白降解剂或抑制剂的组合物及其用途。

背景技术：

1、肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点，干预细胞发生癌变的环节。肿瘤的生长因子受体、信号传导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等都可以作为肿瘤治疗的分子靶点。

2、天然无序蛋白质c-myc是重要的转录因子，在细胞增殖、分化以及凋亡中起到了至关重要的作用。myc基因的表达在正常细胞中受到严格调控，其异常表达会导致癌症的发生。c-myc能在多个方面促进肿瘤的发生和生长(c yu,etal.scientific reports 6.1(2016):1-11)。大量的研究表明c-myc与多种肿瘤疾病密切相关，包括淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、髓性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤、恶性胶质瘤、小细胞肺癌以及成神经管细胞瘤。现有的c-myc抑制剂的作用类型主要包括：抑制myc与max蛋白的结合，例如peptomyc公司开发的多肽类药物omo-103正在临床试验中(nct04808362)；抑制myc的表达，从基因或者mrna角度，抑制myc蛋白的表达水平，从而抑制myc的功能，例如mycro 3，kj pyr 9；靶向降解myc蛋白等类型。由于c-myc是天然无序的蛋白，缺乏可以利用的药物识别位点，设计和开发c-myc靶点药物具有巨大的挑战性，目前还没有靶向疗法获得批准。申请人申请了大量c-myc的抑制剂或降解剂的发明，如pct/cn2020/100103、pct/cn2021/127229、pct/cn2022/100078、cn202210916308.5、cn202111599314.4和pct/cn2022/141113。

3、细胞周期是由一组细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)调节，cdk4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6在许多恶性肿瘤中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。目前已有多款cdk4/6抑制剂批准上市或在临床试验中，如辉瑞的palbociclib(帕博西尼)、诺华的ribociclib(瑞博西尼)、礼来的abemaciclib(阿贝西利)、恒瑞的shr6390(达尔西利)、先声药业的trilaciclib(曲拉西利)等。cdk4/6抑制剂如palbociclib在乳腺癌中显示出显著的临床疗效，但与其他激酶一样，随着时间的推移，它们的效果可能会因原发性或获得性耐药性的发展而受到限制。

技术实现思路

1、为了解决cdk4/6抑制剂的耐药性和单独使用药效差的问题，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含蛋白降解剂或抑制剂和cdk4/6抑制剂；所述蛋白降解剂或抑制剂可降解或抑制c-myc、n-myc、gspt1、ck1α和ikzf(1/2/3)中任意一种或多种蛋白。

2、在本发明的一项实施方案中，本发明所述的蛋白降解剂或抑制剂为可降解或抑制c-myc蛋白。本发明所述的蛋白降解剂或抑制剂可以选自pct/cn2020/100103、pct/cn2021/127229、pct/cn2022/100078、cn202210916308.5、cn202111599314.4和pct/cn2022/141113中任意结构的化合物，这些专利通过援引以其全文并入本技术。

3、在本发明的一项实施方案中，所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。

4、

5、其中，

6、w选自：c(rw)2、c＝o、c＝s、nh或-n-c1-6烷基；

7、rw选自：h、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；

8、g选自：h、c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选被选自以下的基团取代：羟基、-opo(org)2、-ocorg、羧基、-os(o)1-2rg、磺酸基，各个rg独立地选自：h、c1-4烷基；

9、t1-t3独立地选自：o或s；

10、a1-a3独立的选自：c(ra)2，各个ra独立地选自：h、卤素、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；

11、q1-q4独立地选自：crq或n；

12、rq选自：h、卤素、氰基、硝基、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-15环烷基、-conr'r”、-coor'、-or'、-nr'r”；

13、r'和r”独立地选自：h、任选被卤素取代的c1-15烷基、c3-6环烷基；

14、l1表示连接基团；

15、环z表示任选取代的至少含有一个n原子作为杂原子的杂环烷基，其通过n与l2相连；

16、l2选自：键、如下通式结构表示的基团：

17、-(chr1)k-；

18、-(chr1)m-o-(chr1)n-；

19、-(chr1)m-n(r1)-(chr1)n-；

20、-(chr1)m-co-(chr1)n-；

21、-(chr1)m-co-n(r1)-(chr1)n-；

22、-(chr1)m-n(r1)-co-(chr1)n-；

23、其中k选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，m和n独立地选自：0、1、2、3、4、5、6，各个r1独立地选自：h、任选被卤素取代的c1-6烷基；

24、cy1选自：任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的联芳基或任选被取代的联杂芳基；

25、cy2选自h、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的联芳基或任选被取代的联杂芳基；

26、u选自0、1、2、3、4、5。

27、在本发明的一项实施方案中，所述具有式(i)结构的化合物选自如下a1-a117：

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、优选地，所述蛋白降解剂或抑制剂选自式a80化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。

35、

36、在本发明的一项实施方案中，所述a80药学上可接受的盐选自盐酸盐。

37、在本发明的一项实施方案中，所述的cdk4/6抑制剂选自palbociclib(帕博西尼)、ribociclib(瑞博西尼)、abemaciclib(阿贝西利)、shr6390(达尔西利)、trilaciclib(曲拉西利)、flavorpiridol(alvocidib)、flavorpiridol hcl、at7519、at7519hcl、milciclib(pha-848125)、r547、riviciclib hydrochloride(p276-00)、fn-1501、dalpiciclib、pf-06873600、cdki-73、mc180295、g1t38、on123300、flx-925、bpi-1178、ag-024322、nsc625987、cgp-82996、amg925,优选为palbociclib、ribociclib、abemaciclib、shr6390、trilaciclib，更优选为palbociclib。

38、在本发明的一项实施方案中，所述蛋白降解剂或抑制剂为a80的盐酸盐或其水合物或溶剂化物，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。

39、在本发明的一项实施方案中，所述药物组合物还可以包括一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。

40、在本发明的一项实施方案中，所述药物组合物还可以包含至少一种其他抗癌剂，如铂剂，(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、jm-216或沙铂、ci-973)；抗微管剂，(例如，长春花生物碱如长春新碱、长春碱，紫杉烷类如紫杉醇、多西紫杉醇)；抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)；烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)；蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素)；抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、道诺霉素)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)；抗血管生成剂(例如贝伐单抗)；或任何其它细胞毒性剂(例如磷酸雌莫司汀、泼尼氮芥、激素)或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂。

41、在本发明的一项实施方案中，本发明提供了一种上述组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

42、在本发明的一项实施方案中，本发明提供了上述组合物，其用于治疗癌症。

43、在本发明的一项实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的上述组合物。

44、在本发明的一项实施方案中，本发明提供了一种上述组合物，其用作药物。

45、在本发明的一项实施方案中，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤、骨肉瘤、肝癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、口腔癌、胃癌、食道癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、人乳腺导管癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、人膀胱移行细胞癌、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤、小细胞肺癌。

46、在本发明的一项实施方案中，所述癌症选自膀胱移行细胞癌或膀胱癌。

47、在本发明的一项实施方案中，上述组合物中所述蛋白降解剂或抑制剂为具有式(i)结构的化合物；优选地，所述癌症选自膀胱移行细胞癌或膀胱癌；进一步优选地，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。

48、在本发明的一项实施方案中，上述组合物中所述蛋白降解剂或抑制剂选自a1-a117结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；优选地，所述癌症选自膀胱移行细胞癌或膀胱癌；进一步优选地，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。

49、在本发明的一项实施方案中，上述组合物中所述蛋白降解剂或抑制剂选自a80结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；优选地，所述癌症选自膀胱移行细胞癌或膀胱癌；进一步优选地，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。

50、在本发明的一项实施方案中，所述组合物中蛋白降解剂或抑制剂和cdk4/6抑制剂采用联合给药方式使用，或将蛋白降解剂或抑制剂与cdk4/6抑制剂制备成复方制剂后进行给药。

51、在本发明的一项实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药与cdk4/6抑制剂的重量比例为0.01:1-100:1，优选0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.2:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、5:1、8:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1。

52、在本发明的一项实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药与cdk4/6抑制剂可以是单一组合物或分立组合物。

53、在本发明的一项实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药的给药剂量为1-500mg,优选50-200mg，更优选为100-150mg；给药频次为一日一次、一日两次、一日三次，优选为一日一次。

54、在本发明的一项实施方案中，所述cdk4/6抑制剂的给药剂量为1-500mg,优选50-200mg，更优选为100-150mg；给药频次为一日一次、一日两次、一日三次，优选为一日一次。

55、本发明中的给药途径不限于经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。在某些实施方案中，可以将两种药物都设计为口服或注射施用，或者将一种药物设计为口服施用，另一种药物设计为注射施用。

56、本发明提供了一种预防/治疗癌症的方法，包括给与患者治疗有效量的上述具有式(i)结构的c-myc蛋白降解剂和cdk4/6抑制剂。

57、本发明的有益效果：

58、本发明提供的药物组合物，将一种蛋白降解剂，尤其是具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药与cdk4/6抑制剂联合使用，具有显著的协同作用；可以显著抑制细胞增殖及肿瘤生长，显著优于药物分别单独使用的效果。