柚皮苷联合雷帕霉素在制备治疗高脂血症的药物中的应用

本发明属于医药领域，具体涉及柚皮苷联合雷帕霉素在制备治疗高脂血症的药物中的应用。

背景技术：

1、高脂血症是一个重要的公共卫生问题，与心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、骨质疏松症和肿瘤等多种疾病的发生密切有关。脂质蓄积和慢性炎症反应常常同时存在并相互影响，加速高脂血症相关疾病的进展，因此，针对脂质蓄积和炎症反应的靶向干预对高脂血症相关疾病的临床治疗尤为重要。在高脂血症进展过程中，氧化脂蛋白(oxlp)，特别是氧化低密度脂蛋白(oxldl)，长期以来被认为是引发脂质蓄积和炎症反应的主要因素。nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nlrp3)作为细胞内模式识别受体，能够感知细胞内oxlp的蓄积，并与下游凋亡相关斑点样蛋白(asc)结合，随后募集pro-caspase-1进而聚集成nlrp3炎症小体，被激活的nlrp3炎症小体将pro-caspase-1切割成为具有活性的caspase-1，继而促进炎症因子il-1β成熟和释放，诱导炎症反应发生。申请人前期研究表明，在oxlp刺激下，nlrp3在oxlp上发生聚集并活化，引发oxlp-nlrp3复合物的形成，这种稳定的oxlp-nlrp3复合物能够抵抗自噬降解，从而导致oxlp的不断蓄积和nlrp3的过度活化，进而引发细胞内脂质蓄积和炎症反应的持续发生。这一发现为高脂血症相关的疾病的靶向治疗提供了新的见解。

2、因此，本发明拟通过抑制oxlp-nlrp3复合物的形成，来干预脂质蓄积和炎症反应的发生，为高脂血症相关疾病的治疗提供有效策略。

技术实现思路

1、针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供柚皮苷联合雷帕霉素(rapamycin)在制备治疗高脂血症的药物中的应用。

2、进一步的，所述柚皮苷通过抑制oxlp-nlrp3复合物的形成，实现抗炎和降脂作用，所述oxlp-nlrp3复合物是由nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3在氧化脂蛋白上聚集活化形成的。

3、更进一步的，所述雷帕霉素用于提高柚皮苷的疗效，雷帕霉素又称西罗莫司(sirolimus)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，毒性低，用量小(2mg/天/人)，且与环孢素有协同免疫抑制作用，临床上与环孢素联合使用。与环孢素和fk506(他克莫司)相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。

4、更进一步的，所述抗炎作用包括抑制nlrp3炎症小体的活化及下游炎症因子il-1β的释放。

5、在本发明的一实施例中，在高脂血症小鼠中，单独使用雷帕霉素治疗对脂质蓄积和炎症反应的调节影响不显著，但当与柚皮苷联合使用时，具有显著的降低脂质蓄积和炎症反应的作用。

6、基于以上发明构思，本发明还提供了一种治疗高脂血症的组合药物，以柚皮苷和雷帕霉素为活性成分。

7、进一步的，所述柚皮苷和雷帕霉素同时或先后连续给药。

8、更进一步的，所述的组合药物还包括药学上可接受的载体。

9、所述药学上可接受的载体包括常规的稀释剂(如注射用水、微晶纤维素等至少一种)，填充剂(如甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、吐温80、山梨醇、薄荷脑、液体石蜡、凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、矿物油、dmso等至少一种)，粘合剂(如卡波姆、阿拉伯胶、淀粉、纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等至少一种)，崩解剂(如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代的羟丙基纤维素等至少一种)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、卵磷脂、二氧化硅、微粉硅胶等至少一种)，湿润剂(如丙二醇、甘油、乙醇等至少一种)，稳定剂(如乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙醇胺、碳酸氢钠、醋酸钠、烟酰胺、维生素c等至少一种)，渗透压调节剂(如氯化钠、葡萄糖等至少一种)，ph调节剂(如三乙醇胺、氢氧化钠、枸橼酸钠等至少一种)，防腐剂(如三氯叔丁醇、尼泊金酯、羟苯乙酯、苯扎溴铵等至少一种)。上述辅料可以是常用剂量，以常用的配比与柚皮苷和雷帕霉素混合，当柚皮苷和雷帕霉素用量确定后，各药用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。

10、进一步的，所述所述组合药物的剂型包括口服剂型及非经胃肠道给药剂型。

11、更进一步的，所述口服剂型具体为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。

12、更进一步的，所述非经胃肠道给药剂型具体为注射给药剂型。

13、在本发明的一具体实施例中，柚皮苷以注射制剂的形式给药，雷帕霉素以胶囊的形式给药，注射柚皮苷的同时，在饮食中添加活性胶囊雷帕霉素。

14、本发明具有的有益效果：

15、本发明的研究结果证明柚皮苷通过中和oxlp来抑制oxlp-nlrp3复合物形成，可以有效干预高脂血症的早期进展。柚皮苷对oxlp-nlrp3复合物的抑制有助于释放雷帕霉素在高脂血症中的治疗潜力，为临床上高脂血症相关疾病的防治提供了一种联合策略。同时，这种oxlp导向的治疗策略可以避免干扰nlrp3的保护性免疫功能，也可以为oxlp相关的其它类型疾病的防治提供理论依据。

技术特征：

1.柚皮苷联合雷帕霉素在制备治疗高脂血症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述柚皮苷通过破坏oxlp-nlrp3复合物的形成，实现抗炎和降脂作用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述雷帕霉素用于提高柚皮苷的疗效。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗炎作用包括抑制nlrp3炎症小体的活化及下游炎症因子il-1β的释放。

5.一种治疗高脂血症的组合药物，其特征在于，以权利要求1中所述柚皮苷和雷帕霉素为活性成分。

6.根据权利要求5所述的组合药物，其特征在于，所述柚皮苷和雷帕霉素同时或先后连续给药。

7.根据权利要求6所述的组合药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的组合药物，其特征在于，所述组合药物的剂型包括口服剂型及非经胃肠道给药剂型。

9.根据权利要求8所述的组合药物，其特征在于，所述口服剂型具体为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。

10.根据权利要求8所述的组合药物，其特征在于，所述非经胃肠道给药剂型具体为注射给药剂型。

技术总结
本发明属于医药领域，具体涉及柚皮苷联合雷帕霉素在制备治疗高脂血症的药物中的应用。所述柚皮苷通过抑制oxLp‑NLRP3复合物的形成，实现抗炎和降脂作用。本发明通过细胞实验和动物实验证实了柚皮苷通过中和oxLp来抑制oxLp‑NLRP3复合物的形成，可以有效干预高脂血症的早期进展。柚皮苷对oxLp‑NLRP3复合物的抑制有助于释放雷帕霉素在高脂血症中的治疗潜力，为临床上高脂血症相关疾病的防治提供了一种联合策略。同时，这种oxLp导向的治疗策略可以避免干扰NLRP3的保护性免疫功能，也可以为oxLp相关的其它类型疾病的防治提供理论依据。

技术研发人员：牛丽娜,王凯燕,于玮玮,秦雯,马雨轩,雷晨
受保护的技术使用者：中国人民解放军空军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15