FGL1抗体、IL-6抗体及FBXO38的新应用

本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及fgl1抗体、il-6抗体及fbxo38的新应用。

背景技术：

1、免疫检查点疗法通过阻断释放t淋巴细胞功能的抑制途径显示出有希望的治疗结果。近年来，靶向细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4(ctla-4)和pd-1/pd-l1的免疫疗法已用于治疗临床晚期肿瘤，并实现了高的客观缓解率。不幸的是，在几个癌症患者中，检查点阻断后出现假性进展或过度进展。因此，免疫疗法的疗效和针对新免疫检查点途径的策略需要改进和发展。

2、纤维蛋白原样蛋白1(fgl1，也称为海帕素)是一种由肝脏分泌的增殖和代谢相关因子。最近的一项研究表明，fgl1是lag3的一种新配体，超越了经典配体mhc ii，并形成了一种新的独立于pd-1/pd-l1的免疫检查点途径，导致t细胞耗竭和随后的功能障碍，以及肿瘤细胞逃避免疫监测。除了在肝脏和胰腺中相对高表达外，fgl1在几种肿瘤类型中上调，包括肺部、前列腺、黑色素瘤、结直肠、乳腺和脑肿瘤。此外，fgl1由人类癌症细胞高度分泌，癌症患者血浆中fgl1升高与抗pd-l1/pd-1治疗的耐药性和预后不良有关。因此，fgl1在癌症的临床治疗中具有作为另一个免疫检查点靶点的潜力。最近的研究揭示了翻译后修饰(ptm)在控制pd-l1蛋白水平和调节癌症免疫中的关键作用。基于这些发现，靶向fgl1的ptms也可能是一种有前途的抗肿瘤治疗策略。因此，在癌症细胞中识别fgl1对不同刺激的ptm调节因子是非常重要的。

3、fbxo38属于f-box蛋白家族，其具有典型的f-box结构域，与skp1相互作用形成scf(skp1-cullin-f-box)e3泛素连接酶复合物，并正向调节泛素化以控制蛋白质的稳定性和功能。最近的一项研究确定fbxo38是t细胞中pd-1蛋白周转的关键调节因子，为癌症免疫治疗提供了新的靶点和策略。由于fbxo38调节t细胞功能并在癌症细胞中高表达，其在肿瘤中的功能值得探索。

4、il-6在对损伤或感染的反应中发挥重要作用，参与免疫反应、炎症、造血，甚至与各种肿瘤的进展有关。il-6还被证明可以促进细胞增殖、增强肿瘤转移，并且是免疫检查点pd-l1和fgl1表达所必需的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于为肿瘤的治疗提供一种新的策略，本发明首次发现在fbxo38低表达非肿瘤细胞中联合fgl1与il-6抗体具有显著的抑制肿瘤生长和延长小鼠生存期。

2、本发明的第一个方面，提供了fgl1抗体和/或il-6抗体在制备抗肿瘤/延长肿瘤患者生存期的药物中的应用。

3、优选的，所述肿瘤为fbxo38低表达。

4、优选的，所述肿瘤包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌；进一步优选的，所述肿瘤为结肠癌、黑色素瘤。

5、优选的，fgl1抗体在制备抗肿瘤的药物中的应用。

6、优选的，fgl1抗体在制备延长肿瘤患者生存期的药物中的应用。

7、优选的，il-6抗体在制备抗肿瘤的药物中的应用。

8、优选的，il-6抗体在制备延长肿瘤患者生存期的药物中的应用。

9、优选的，fgl1抗体和il-6抗体联合在制备抗肿瘤的药物中的应用。

10、优选的，fgl1抗体和il-6抗体联合在制备延长肿瘤患者生存期的药物中的应用。

11、本发明的第二个方面，提供了fbxo38作为肿瘤诊断指标在制备肿瘤诊断试剂中的应用。

12、优选的，所述肿瘤诊断指标包括：有无肿瘤的诊断和肿瘤分期的诊断。

13、优选的，所述肿瘤诊断试剂还包括免疫组化染色试剂。

14、优选的，所述肿瘤包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌。进一步优选的，所述肿瘤为非小细胞肺癌。

15、综上所述，本发明通过动物实验，发现在fbxo38敲除肿瘤中联用fgl1和il-6抗体治疗效果非常明显：在小鼠体内，与对照组相比，单独使用fgl1抗体能显著控制肿瘤大小并延长小鼠生存期，将fbxo38敲除与fgl1抗体联用进一步提升了fgl1抗体治疗的效果。在小鼠体内，与其他组相比，fbxo38敲除与fgl1和il-6抗体联用，更加显著地抑制了肿瘤的生长并显著延长了小鼠生存期。本发明公开的技术方案表明，fbxo38低表达肿瘤与fgl1和il-6抗体联用在制备用于治疗非小细胞肺癌方面具有广泛的应用前景。

16、与现有技术相比，应用本发明的技术方案的有益效果及显著进步在于：

17、1、本发明首次发现fgl1抗体、il-6抗体具有抗肿瘤和延长肿瘤患者生存期的作用；

18、2、本发明首次发现fbxo38与肿瘤的诊断与分型相关。

技术特征：

1.fgl1抗体和/或il-6抗体在制备抗肿瘤/延长肿瘤患者生存期的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为fbxo38低表达。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌、黑色素瘤。

5.fbxo38作为肿瘤诊断指标在制备肿瘤诊断试剂中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤诊断指标包括：有无肿瘤的诊断和肿瘤分期的诊断。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤诊断试剂还包括免疫组化染色试剂。

8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为非小细胞肺癌。

技术总结
本发明属于肿瘤治疗领域，具体涉及FGL1抗体、IL‑6抗体及FBXO38的新应用。本发明通过动物实验，发现在FBXO38敲除肿瘤中联用FGL1和IL‑6抗体治疗效果非常明显：在小鼠体内，与对照组相比，单独使用FGL1抗体能显著控制肿瘤大小并延长小鼠生存期，将FBXO38敲除与FGL1抗体联用进一步提升了FGL1抗体治疗的效果；本发明为肿瘤的诊断、治疗、分期提供新的策略。

技术研发人员：徐艳萍,田通关
受保护的技术使用者：同济大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/5