一种用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂及其制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂及其制备方法。

背景技术：

1、放射治疗作为一种常见的癌症治疗策略，已成为临床领域中治疗局部恶性肿瘤的有效手段之一。然而，由于肿瘤组织对电离辐射能的特异性吸收不足，低剂量辐射并不能有效杀死癌细胞，而高剂量辐射易对周围正常组织产生不可逆的毒副作用。此外，实体瘤中普遍存在的缺氧微环境也阻碍了氧依赖性的dna双链断裂，从而导致肿瘤细胞易对辐射产生抗性。因此，放射治疗的临床应用受到了一定的限制。

2、放射动力学治疗作为放射治疗的延伸策略，主要利用闪烁体将x射线的辐射能量转移至光敏配体，使其与氧气相互作用产生单线态氧，诱导细胞大量凋亡。其中单线态氧可以在一定程度上强化dna的不可逆损伤，降低肿瘤细胞表现出的放射抗性。此外，放射动力学治疗不仅保留了光动力疗法固有的众多优点，而且克服了其激光组织穿透深度不足的限制。因此，放射-放射动力学联合疗法具有巨大的抗癌治疗潜力。然而，放射治疗的敏感性和高氧依赖的放射动力学治疗的有效性仍然受到肿瘤固有缺氧的制约。因此，提高肿瘤组织的放射敏感性和有效改善实体瘤内乏氧微环境是提高放射-放射动力学治疗疗效的关键。

3、目前所报道的放射增敏剂根据其作用机制不同可分为三类：化疗药物类、高原子序数金属类、气体分子类。化疗药物能够将肿瘤细胞特异性地阻滞在对辐射敏感的g1期，但其普遍伴随一定的副作用。高原子序数金属及其氧化物类可以有效吸收x射线的能量，提高肿瘤细胞对x射线的敏感性。在气体疗法中，氧气作为促进放射-放射动力学治疗的关键因素之一，一方面可以延缓dna的自主修复，另一方面可以提高活性氧的生成效率，从而更快速地诱导细胞凋亡。血红蛋白/氟碳类化合物(hb/pfh)具有优异的携氧能力，是缓解肿瘤缺氧微环境的潜在候选者。然而，游离血红蛋白/氟碳类化合物直接利用时其效率受到一定的限制。因此，开发多功能纳米系统，发挥放射增敏作用的同时可以作为血红蛋白/氟碳类化合物的载体，实现对肿瘤发乏氧的有效调控，对提高放射-放射动力学治疗的治疗效率具有重要意义。

4、在众多纳米制剂中，纳米级金属有机框架(nanoscale metal-organicframeworks,nmofs)是一类由金属离子/离子簇作为节点，有机功能分子作为配体通过配位键形成的一类多孔有机-无机杂化材料。纳米级金属有机框架具有组分可调、结构有序、孔隙可控、易于功能化和优异的生物相容性等特点，可以满足化疗、光疗等多种癌症治疗方式的多样化需求。因此，纳米级金属有机框架已成为放射-放射动力学联合治疗的有希望的候选者。首先，可以选择性地使用高原子序数金属作为节点，赋予纳米级金属有机框架放射敏化功能，而光敏分子可以作为有机配体，赋予纳米级金属有机框架放射动力学治疗功能，从而实现放射-放射动力学一体化治疗。此外，纳米级金属有机框架的多孔结构使其可用作药物载体，且孔径可根据药物的大小进行调整。另外，纳米级金属有机框架的高度有序结构能够更有效地散射二次光子和电子，同时避免与光敏剂相关的自猝灭效应，从而提高活性氧的生成效率并进一步放大放射-放射动力学治疗效应。因此，合理选择高原子序数金属元素作为金属节点，选择光敏剂作为有机配体合成具有特定孔径的纳米级金属有机框架，以及负载携氧蛋白/氟碳类化合物可以有效解决放射-放射动力学治疗中存在的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服目前临床上传统放射治疗中存在的实体瘤缺氧、辐射抵抗等问题，提供一种用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂及其制备方法。本发明用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂可以有效改善肿瘤缺氧微环境，并提高肿瘤细胞对x射线的敏感性，能够有效克服临床放疗应用中存在的棘手问题。

2、本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、一种用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂，其为负载携氧蛋白/氟碳类化合物的分级孔金属有机框架。该自携氧纳米增敏剂主要由分级孔金属有机框架和携氧蛋白/氟碳类化合物组成。其中分级孔金属有机框架由高原子序数金属和光敏有机配体组成，分级孔结构通过浓酸刻蚀而成。高原子序数金属可以增强肿瘤细胞对x射线的敏感性，同时可以转移x射线的能量至光敏有机配体，使其与氧气反应产生单线态氧，从而诱导大量细胞凋亡和坏死。分级孔金属有机框架能够负载足量的携氧蛋白/氟碳类化合物，直接向肿瘤组织中输送氧气，改善肿瘤的乏氧微环境，达到提高放射-放射动力学联合治疗疗效的目的。

4、所述的分级孔金属有机框架中的高原子序数金属包括但不限于铪(hf)、钽(ta)、铋(bi)。

5、所述的分级孔金属有机框架中的光敏有机配体包括但不限于卟啉化合物、卟啉衍生物。

6、所述的分级孔金属有机框架的分级孔直径为2～30纳米。

7、所述的携氧蛋白质/氟碳类化合物为具有携氧能力的蛋白质或氟碳类化合物，包括但不限于血红蛋白、全氟己烷、全氟戊烷。

8、上述用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂的制备方法，包括以下步骤：

9、(a)将金属源、光敏有机配体和辅助调节配体溶于反应溶剂中，加热反应，采用溶剂热法得到金属有机框架；所述的反应溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺。所述的加热反应的条件优选为90～120℃加热反应12～24小时。

10、(b)通过浓酸刻蚀步骤(a)所得到的金属有机框架蚀制备分级孔金属有机框架；所述的浓酸刻蚀的条件优选为在90～120℃刻蚀12～24小时。

11、(c)将携氧蛋白/氟碳类化合物溶液逐滴加入到分级孔金属有机框架溶液中并搅拌使携氧蛋白/氟碳类化合物负载到分级孔金属有机框架上，得到所述用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂；

12、(d)通过离心将未负载的携氧蛋白/氟碳类化合物除去。

13、步骤(a)中，所述的辅助调节配体优选为月桂酸和苯甲酸，且其摩尔比优选为1：(3～8)。

14、步骤(b)中，所述的浓酸刻蚀优选为浓盐酸刻蚀。

15、步骤(c)中，分级孔金属有机框架与携氧蛋白/氟碳类化合物的质量比优选为1：1～1：5。

16、通过浓酸刻蚀所得到的分级孔铪基金属有机框架能够满足将高原子序数金属元素、光敏剂和携氧蛋白/氟碳化合物集于一体，缓解肿瘤乏氧微环境的同时增强肿瘤细胞的敏感性，提高肿瘤的治疗效率。

17、在一些实施方案中，所述的分级孔金属有机框架中的高原子序数金属为铪，所述的分级孔金属有机框架中的光敏配体为四(4-羧基苯基)卟啉(h2tcpp)，所述的载氧蛋白质/氟碳类化合物为血红蛋白/全氟己烷。其制备方法包括以下步骤：采用溶剂热法制备铪基金属有机框架，随后通过90℃油浴浓盐酸刻蚀12～24小时得到分级孔铪基金属有机框架(hp(hf)-mof)；在室温搅拌的条件下，将血红蛋白/全氟己烷溶液逐滴加入到分级孔铪基金属有机框架中，搅拌12～24小时得到血红蛋白/全氟己烷@分级孔铪基金属有机框架(hb/pfh@hp(hf))；离心将未负载的血红蛋白/全氟己烷除去。

18、本发明的效果与优点是：

19、(1)本发明中通过浓酸刻蚀得到的分级孔结构能够负载足量的携氧蛋白/氟碳类化合物，能够有效改善实体肿瘤的乏氧微环境，提高放射-放射动力学联合治疗的治疗效率。

20、(2)本发明用于放射-放射动力学治疗的自携氧纳米增敏剂能够提高肿瘤组织对x射线的敏感性，降低其对辐射产生的抗性。

21、(3)本发明构建了一种将高原子序数金属元素、光敏剂和携氧蛋白/氟碳化合物集于一体x射线纳米增敏剂，结构简单，制备简便，功能多样，有望克服临床放疗应用中存在的棘手问题。