一种注射用比阿培南脂质体的制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种注射用比阿培南脂质体的制备方法。

背景技术：

1、比阿培南是由日本lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。比阿培南对人肾脱氢肽酶-i(dhp-i)稳定，可单独给药而不需与dhp-i抑制剂合用。

2、比阿培南，化学名称为：(-)6-[[(4r,5s,6s)-2-羧基-6-((1r)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-双氢-5h-哌唑酮[1,2-a][1,2,4]三氮杂-4-鎓内盐。其化学结构式如下：

3、

4、临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，主要用于并发性腹腔内感染、下呼吸道感染(包括细菌性肺炎)以及并发性尿道感染。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有良好的疗效。

5、比阿培南在水溶液中稳定性较差，因此不适宜制成水针剂，目前比阿培南上市销售的剂型为无菌分装制剂，是由无菌原料直接分装制得的粉针剂，该剂型对原料和环境的要求较高，条件苛刻，成本相对较高。

6、中国发明专利(cn102068413b)公开了一种比阿培南脂质体冻干制剂,是将比阿培南用含有抗氧化剂的中性磷脂、负电荷磷脂和胆固醇形成的脂质体包封得到的冻干制剂。该脂质体冻干制剂毒副作用减小,药效未降低，且解决了质量稳定性问题。但该脂质体的包封率为90％左右，包封率有待提高，且该脂质体粒径较大且分布广，不利于药品质量控制。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中脂质体包封率低，脂质体粒径较大且分布较广的问题，本发明提供一种注射用比阿培南脂质体的制备方法；

2、为实现上述目的，本发明提供了一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，所述方法包括:

3、(1)将脂质体材料按照一定比例加入到无水乙醇中，超声至完全溶解，得到均匀的微流控设备的脂相；

4、(2)将比阿培南加入到注射用水中，用枸橼酸钠缓冲液调节ph到5.5-6.5，得到澄清的微流控设备的水相；

5、(3)将水相和脂相以1:1-5:1的速率及总流速1-5ml/min分别进入y型微流控芯片中进行混合，得到比阿培南脂质体。脂质体样品容器保持打开状态，并在4℃下至少保持4-8h，以稳定并去除无水乙醇，4℃下保存备用。

6、(4)将上述脂质体加入注射用水定容，再将比阿培南脂质体混悬液用微孔滤膜进行过滤除菌，分装，冷冻干燥得成品。

7、根据本发明所述的制备方法，其中，所述脂质材料包括大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇。

8、根据本发明所述的制备方法，其中，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量800-5000的聚乙二醇化磷脂；优选地，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量1000-4000的聚乙二醇化磷脂；更优选地，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量1000-3000的聚乙二醇化磷脂。

9、在一个具体的实施方式中，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量2000的聚乙二醇化磷脂。

10、根据本发明所述的制备方法，其中，所述分子量2000的聚乙二醇化磷脂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-peg2000、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000。

11、在一个具体的实施方式中，所述分子量2000的聚乙二醇化磷脂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-peg2000。

12、根据本发明所述的制备方法，其中，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(3-10):(20-50):(40-100):(30-80)。

13、优选地，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(4-8):(30-50):(50-80):(40-60)。

14、在一个具体的实施方式中，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为6:40:80:50。

15、根据本发明所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为在-30至-40℃下冷冻2-10h；优选地，所述冷冻干燥为在-30至-40℃下冷冻3-8h；以及，更优选地，所述冷冻干燥为在-30至-40℃下冷冻4-6h。

16、根据本发明所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥中一次干燥温度为–10至-20℃，一次干燥时间10-18h；优选地，所述冷冻干燥中一次干燥温度为–12至-18℃，一次干燥时间12-16h；

17、根据本发明所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥中二次干燥温度为15-26℃，二次干燥时间5-16h；优选地，所述冷冻干燥中二次干燥温度为25℃，二次干燥时间8h；

18、本发明的技术方案中，聚乙二醇化磷脂是磷脂和聚乙二醇结合，形成的具有较强亲水性和疏水性的脂质体材料，发明人发现采用聚乙二醇化磷脂和大豆卵磷脂以一定比例混合作为比阿培南的脂质体材料，能够更稳定的包封药物，改善药物的包封率。

19、现有技术中，一般是脂质体的粒径减小，药物的包封率降低。发明人为了减小比阿培南脂质体的粒径，采用了微流控技术，将比阿培南脂质体的粒径成功降到了100nm以下，通过采用包封性较好的聚乙二醇化磷脂，可以避免脂质体包封率的下降，更出人意料的是，本发明获得脂质体包封率相比于现有技术有所改善。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、1)本发明采用微流控技术进行制粒，减小了脂质体的粒径，并且粒径分布较窄，显著提高了药物质量稳定性。

22、2)本发明采用包封效果较好的脂质体材料，配合微流控技术，不但减小了脂质体的粒径，还提高了脂质体的包封率，提高了药品质量。

23、3)本发明的冷冻干燥步骤中将一次干燥优化为二次干燥，缩短了冻干时间，并且冻干制剂储存稳定性良好。

技术特征：

1.一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述方法包括:

2.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述脂质材料包括大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇。

3.按照权利要求2所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述分子量2000的聚乙二醇化磷脂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-peg2000、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000或二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-peg2000中的一种或几种。

4.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(3-10):(20-50):(40-100):(30-80)。

5.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(4-8):(30-50):(50-80):(40-60)。

6.按照权利要求4或5所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，比阿培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为6:40:80:50。

7.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥为在-30至-40℃下冷冻2-10h；

8.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥中一次干燥温度为–10至-20℃，一次干燥时间10-18h；

9.按照权利要求1所述的一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥中二次干燥温度为15-26℃，二次干燥时间5-16h；优选地，所述冷冻干燥中二次干燥温度为25℃，二次干燥时间8h。

技术总结
本发明提供一种注射用比阿培南脂质体的制备方法，属于药物制剂领域，本发明采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑PEG2000、大豆卵磷脂、胆固醇作为脂质体材料，采用微流控技术进行制备脂质体，不仅提高了脂质体的包封率，还减小了脂质体的粒径，脂质体的粒径直接影响药物的吸收，脂质体的包封率直接影响制剂的稳定性，本发明制得的脂质体提高了药物质量及制剂稳定性。

技术研发人员：严洁,任真真
受保护的技术使用者：天津市汉康医药生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8