一种复方匹可硫酸钠口服溶液及其制备方法与流程

本发明涉及制药，具体涉及一种复方匹可硫酸钠口服溶液及其制备方法。

背景技术：

1、匹可硫酸钠是1964年由意大利de angeli公司合成的一种缓泻剂。酚类缓泻剂发挥药效主要基于游离羟基，故合成此类化合物的途径是通过在羟基上加上其他基团，由此评估了大量此类化合物的药效，研究显示，此类化合物几乎都没有胃肠道反应，是由结肠菌群的水解酶水解后产生二酚类物质发挥缓泻作用，其中匹可硫酸钠呈现出良好的润肠通便的功效。

2、匹可硫酸钠作用部位为结肠，经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质，可直接刺激肠道粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中水分的吸收，显示导泻的作用。尿中的排泄物显示匹可硫酸钠在胃肠道几乎无吸收，全身作用甚微，药效与活性成分的血浆浓度无关。

3、目前匹可硫酸钠的上市产品有溶液剂、片剂、颗粒剂，全部为胃溶型制剂，匹可硫酸钠对酸极不稳定，37℃下在ph 1.2人工模拟胃液中24小时降解约29％，其中主要降解物为二酚类物质(欧洲药典中的杂质b)，二酚类物质虽然为活性成分，但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6-12小时，活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应，因此，有必要对匹可硫酸钠的普通胃溶型制剂进行改进。

4、现有的国外多批上市参比制剂(商品名：clenpiq，厂家：ferringpharmaceuticals inc)显示ph为4.9-5.4左右，抑菌效力研究按照中国药典的要求，有一定的风险，并且28天的检测结果处于低限，因此，稳定性也有一定的风险。

5、中国专利cn106456534b公开了一种包含匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和苹果酸的物理和化学稳定的液体药物组合物，实际为复方匹可硫酸钠口服液，ph在4.1至5.4的范围内，但是该专利没有对抑菌剂的种类进行研究，也没有研究原料用量配比对抑菌效力以及稳定性的影响如何。

6、中国专利申请cn105456264a公开了一种双效缓泻的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由以下组分组成：匹可硫酸钠、无水柠檬酸镁、无水枸橼酸、碳酸氢钾以及矫味剂。因此该药物组合物的有效成分并没有氧化镁，也没有研究ph范围、抑菌剂种类对稳定性、抑菌效力的影响。

7、因此，开发一种能解决上述技术问题的复方匹可硫酸钠口服溶液及其制备方法是非常必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种稳定性高、抑菌效力好的复方匹可硫酸钠口服溶液及其制备方法。

2、为解决现有技术中存在的问题，发明人经过大量的研究意外发现匹可硫酸钠复方口服液采用抑菌剂羟苯甲酯、羟苯丙酯，按照一定的的重量比，调高ph在5.5-7.0范围内，同时控制氧化镁、稳定剂及抑菌剂的重量比，既能提供产品的有关物质稳定性，抑菌效力也有大的提升，同时性状稳定性非常好。

3、具体地，本发明是通过以下技术方案予以实现的：

4、一种复方匹可硫酸钠口服溶液，包括如下组分：匹可硫酸钠、无水枸橼酸、氧化镁、稳定剂、抑菌剂和ph调节剂，所述抑菌剂包括羟苯甲酯和羟苯丙酯，两者质量比为15:1-6:1。

5、优选地，所述复方匹可硫酸钠口服溶液的ph范围为5.5-7.0。

6、优选地，所述氧化镁：稳定剂：抑菌剂重量比为21.875：35:1.3-21.875:72:3.2。

7、更优选地，每100ml口服溶液中包含：匹可硫酸钠0.0063g、无水枸橼酸2.1875g、氧化镁7.5g、稳定剂3.5-7.2g、螯合剂0.08-0.26g、抑菌剂0.12-0.28g、抗氧剂0.12-0.25g。

8、优选地，所述稳定剂为l-苹果酸、l-酒石酸中的至少一种。

9、优选地，所述ph调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

10、本发明还涉及上述的复方匹可硫酸钠口服溶液的制备方法，包括如下步骤：

11、(1)配液1：将氧化镁及无水枸橼酸加入纯化水中搅拌溶解完全，再依次加入稳定剂、抑菌剂，加料结束后，加入ph调节剂调节ph，得到配液1；

12、(2)配液2：在配液1中加入匹可硫酸钠，搅拌溶解均匀后定容、过滤，即得。

13、优选地，步骤(1)中所述纯化水温度为55-65℃；加料结束后维持温度为80-90℃，维持时间为10-45min，然后冷却至40℃以下，加入ph调节剂调节ph。

14、优选地，步骤(2)中过滤后进行灌装，灌装量约160ml/瓶。

15、优选地，所述复方匹可硫酸钠口服溶液还包括如下组分：螯合剂、抗氧剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂中的至少一种作为非活性成分。

16、本发明的复方匹可硫酸钠口服溶液不仅限于添加上述几种非活性成分种类。

17、更优选地，所述复方匹可硫酸钠口服溶液还包括如下组分：螯合剂和抗氧剂。

18、更优选地，当所述复方匹可硫酸钠口服溶液还包括螯合剂时，每100ml口服溶液中包含：螯合剂0.08-0.26g。

19、更优选地，当所述复方匹可硫酸钠口服溶液还包括抗氧剂时，每100ml口服溶液中包含：抗氧剂0.12-0.25g。

20、更优选地，所述螯合剂为乙二胺四乙酸、依地酸二钠、依地酸二钠钙中的至少一种。

21、更优选地，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的至少一种。

22、本发明还涉及上述的复方匹可硫酸钠口服溶液的制备方法，包括如下步骤：

23、(1)配液1：将氧化镁及无水枸橼酸加入纯化水中搅拌溶解完全，再依次加入稳定剂、抑菌剂、螯合剂，加料结束后，加入ph调节剂调节ph，得到配液1；

24、(2)配液2：在配液1中加入抗氧剂搅拌溶解均匀，再加入匹可硫酸钠，搅拌溶解均匀后定容、过滤，即得。

25、更优选地，所述复方匹可硫酸钠口服溶液还包括如下组分：甜味剂、矫味剂和芳香剂中的至少一种。

26、本发明还涉及上述的复方匹可硫酸钠口服溶液的制备方法，包括如下步骤：

27、(1)配液1：将氧化镁及无水枸橼酸加入纯化水中搅拌溶解完全，再依次加入稳定剂、抑菌剂、螯合剂，以及甜味剂和/或矫味剂、和/或芳香剂，加料结束后，加入ph调节剂调节ph，得到配液1；

28、(2)配液2：在配液1中加入抗氧剂，搅拌溶解均匀，再加入匹可硫酸钠，搅拌溶解均匀后定容、过滤，即得。

29、本发明还涉及上述的复方匹可硫酸钠口服溶液的制备方法，包括如下步骤：

30、(1)配液1：将氧化镁及无水枸橼酸加入纯化水中搅拌溶解完全，再依次加入稳定剂、抑菌剂、螯合剂，加料结束后，加入ph调节剂调节ph，得到配液1；

31、(2)配液2：在配液1中加入抗氧剂，以及甜味剂和/或矫味剂、和/或芳香剂，搅拌溶解均匀，再加入匹可硫酸钠，搅拌溶解均匀后定容、过滤，即得。

32、甜味剂和/或矫味剂、和/或芳香剂可以在配液1中添加，也可以在配液2中添加。

33、优选地，步骤(1)中所述纯化水温度为55-65℃；加料结束后维持温度为80-90℃，维持时间为10-45min，然后冷却至40℃以下，加入ph调节剂调节ph。

34、优选地，步骤(2)中过滤后进行灌装，灌装量约160ml/瓶。

35、本发明的有益效果是：

36、(1)本发明通过控制复方匹可硫酸钠口服溶液的ph范围为5.5-7.0，使得有关物质稳定性明显改善；

37、(2)本发明通过控制氧化镁、稳定剂、抑菌剂(羟苯甲酯、羟苯丙酯)的重量比，以及控制抑菌剂中羟苯甲酯、羟苯丙酯的重量比，抑菌效力和稳定性有明显提升；

38、(3)本发明的复方匹可硫酸钠口服溶液稳定性更高，高温60℃放置30天性状、有关物质保持稳定，对临床安全的提高有着非常重要的意义。