一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用的制作方法

本发明涉及医药，具体涉及一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用。

背景技术：

1、阴道分泌物异常、恶臭，阴道瘙痒、灼热、甚至疼痛，统称为阴道炎。与微生物感染有关，主要为细菌、真菌(念珠菌)和滴虫。阴道菌群失调、激素水平降低、妊娠、糖尿病、不洁习俗、免疫受损等是诱发阴道炎的易感因素。由细菌感染引起的阴道炎称为细菌性阴道炎(简称bv)，由真菌感染产生的阴道炎称为霉菌性阴道炎。因为霉菌性阴道炎绝大多数是由念珠菌感染引起的，因此，又称为念珠菌性阴道炎(简称vvc)。在阴道念珠菌家族中，约90％为白色念珠菌。

2、大约70－75％的女性一生中至少会感染一次念珠菌，孕妇感染率约20％，免疫损害者约30％。长期口服抗生素的女性患者也可继发vvc。在一年中，感染4次以上的患者称为复发性霉菌阴道炎，发病率约8％左右。

3、vvc现阶段的治疗主要是应用抗真菌药如氟康唑、咪康唑、克霉唑、制霉菌素等进行治疗，这些药使用年代较久，大多抗念珠菌效力较差，且有较多耐药。伏立康唑、fosravuconazole和isavuconazonium sulfate是近年上市的抗真菌新药，虽然抗白色念珠菌作用强，但都是口服制剂。口服制剂服药后，有效成分先进入血液，再经血液循环转运到阴道感染部位，药物在体内转运途径长，易被肝肾代谢或被消化液降解，导致药物受损，需加大治疗剂量。药物在转运过程中，也可能被其它器官和组织吸收，产生毒副反应和药物相互作用。口服药物消除时间相对较长，也可能对阴道微生物菌群的恢复产生不利影响。另外，妊娠期vvc患者，不能口服给药。vvc是粘膜浅表性感染，较理想的治疗方式是阴道给药，药物与致病菌直接接触，触杀，药物不进入或很少进入血液，对全身系统不产生影响或影响很少，毒副反应低。

4、虽然有文献报道艾氟康唑、雷氟康唑和艾沙康唑对念珠菌特别是白色念珠菌有强的抑制作用，艾氟康唑主要用于制备治疗甲真菌病的药物，雷氟康唑和艾沙康唑主要用作中间体制备fosravuconazole和isavuconazonium sulfate，没有文献报道直接将其作活性成分，研制或生产治疗vvc的阴道局部给药制剂。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用，该化合物为如结构式i所示的化合物或其生理上可接受的盐：

4、

5、在结构式i中，r1和r2分别为h或f，r3为杂环。

6、进一步地，上述化合物为艾氟康唑(efinaconazole)，即r1为h，r2为f，r3为

7、进一步地，上述化合物为雷氟康唑(ravuconazole)，即r1为h，r2为f，r3为

8、进一步地，上述化合物为艾沙康唑(isavuconazole)，即r1为f，r2为h，r3为

9、进一步地，以道局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每制剂单位中含有如结构式i所示的化合物或其生理上可接受的盐的量为10-300mg，优选为20-200mg。

10、进一步地，上述阴道局部给药制剂的剂型为栓剂、片剂、软胶囊剂、乳膏、凝胶、霜剂或喷雾制剂。

11、进一步地，上述栓剂、油膏、凝胶和霜剂还包括控释材料和基质。

12、进一步地，上述片剂还包括控释材料、粘合剂和润滑剂。

13、进一步地，上述喷雾剂还包括控释材料和溶剂。

14、地一步地，上述控释材料为麦芽糊精。

15、进一步地，上述控释材料除了麦芽糊精外，还可以包括壳聚糖、改性壳聚糖、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、瓜儿豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、卡泊姆、聚卡波非中的一种或多种。

16、进一步地，上述基质包括油溶性基质和/或水溶性基质；油溶性基质优选选自可可豆脂、氢化中性油脂、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；上述水溶性基质优选选自甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯中的一种或多种。

17、进一步地，上述栓剂根据需要，还可以加入增塑剂，该增塑剂优选选自聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、蓖麻油中的一种或多种。

18、进一步地，上述粘合剂选自阿拉伯胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种，优选包括聚维酮和淀粉。

19、进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

20、进一步地，上述片剂根据需要，还可以加入填充材料，该填充材料优选选自淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。

21、进一步地，上述喷雾制剂中的溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、聚乙二醇、聚乙二醇改性物中的一种或多种；上述化合物在溶剂中的量为0.01-10w/v％，优选0.1-2w/v％。

22、进一步地，上述阴道炎为真菌性阴道炎，优选为霉菌性阴道炎。

23、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

24、本发明提供了抗真菌活性强的化合物，其可以促进阴道微生物生态系统恢复，为解决目前大多数抗念珠菌药物效力较差且较多耐药的问题提供了策略，且本发明提供了阴道局部给药制剂的配方，为真菌性阴道炎患者提供了更有效的选择。

技术特征：

1.一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用，其特征在于，所述化合物为如结构式i所示的化合物或其生理上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为艾氟康唑，即r1为h，r2为f，r3为

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为雷氟康唑，即r1为h，r2为f，r3为

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为艾沙康唑，即r1为f，r2为h，r3为

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以阴道局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每制剂单位中含有如结构式i所示的化合物或其生理上可接受的盐的量为10-300mg，优选为20-200mg。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阴道局部给药制剂的剂型为栓剂、片剂、软胶囊剂、乳膏、凝胶、霜剂或喷雾制剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述栓剂、油膏、凝胶和霜剂还包括控释材料和基质。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述片剂还包括控释材料、粘合剂和润滑剂。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述喷雾剂还包括控释材料和溶剂。

10.根据权利要求7-9任一项所述的应用，其特征在于，所述控释材料包括麦芽糊精，还可以包括壳聚糖、改性壳聚糖、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、瓜儿豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、卡泊姆、聚卡波非中的一种或多种。

11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述基质包括油溶性基质和/或水溶性基质；所述油溶性基质优选选自可可豆脂、氢化中性油脂、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述水溶性基质优选选自甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯中的一种或多种。

12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述粘合剂选自阿拉伯胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种，优选包括聚维酮和淀粉。

13.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

14.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、聚乙二醇、聚乙二醇改性物中的一种或多种；所述化合物在溶剂中的量为0.01-10w/v％，优选0.1-2w/v％。

15.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阴道炎为真菌性阴道炎，优选为霉菌性阴道炎。

技术总结
本发明提供了一种化合物在制备治疗阴道炎的阴道局部给药制剂中的应用，该化合物为具有如下结构式的化合物或其生理上可接受的盐：在结构式中，R1和R2分别为H或F，R3为杂环。本发明提供了抗真菌活性强的化合物，其可以促进阴道微生物生态系统恢复，为解决目前大多数抗念珠菌药物效力较差且较多耐药的问题提供了策略，且本发明提供了阴道局部给药制剂的配方，为真菌性阴道炎患者提供了更有效的选择。

技术研发人员：金春华,程花英
受保护的技术使用者：宁波百思佳医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25